肺腺样囊性癌4例病例报告

贺玺兰 陈建华

肺癌是我国非常常见的肺部肿瘤，不同的病理学分型及分期的肺癌患者，其治疗方案也千差万别。肺腺样囊性癌是涎腺样中肿瘤的一种，发病率极低，在临床极为少见。本文收集了2012年1月-2016年12月间我院收诊的4例肺腺样囊性癌患者，通过对患者病理学分型，免疫组化检查，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）及间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）突变检测，影像学表现，治疗及预后情况进行汇报，分析该疾病的治疗及预后情况。

1 病例资料

1.1 病例1 患者男，78岁，吸烟30余年，20支每天。因“咳嗽1个月，胸痛10天”2014年在当地医院行胸部计算机断层扫描（computed tomography, CT）检查，检查提示：“右下肺病变性质待查：肺癌？结核瘤？”患者为求进一步诊疗，遂来我院。肺部增强CT（图1A、图1B）：1.右下肺肿块，性质待定，肺癌？炎性假瘤？并右下肺炎性病变。2.慢性支气管疾患，双肺肺大泡及少许纤维化灶。B超：肝、胆、脾脏、胰腺、双肾未见明显异常；腹腔、腹膜后、双侧肾上腺区未见明显肿块；心内结构未见明显异常；左心舒张功能减退、收缩功能正常范围。脑磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）平扫+增强：双侧基底节及放射冠区多发腔隙性梗塞灶；脑白质疏松。完善支气管镜检查：提示支气管炎。考虑肿块局限，遂于2014年9月22日予以胸腔镜手术治疗。术后病理结果：腺样囊性癌。免疫组化：CD117（++）、LCK（+）、CK-7（散在个别+）、GCDFP-15（-）、HCK（++）、CK-P（+）、CD56（-）、CD99（-）、EMA（-）、VIM（++）、TTF-1（-）、P63（-）、SYN（-）、CGA（-）、CK5/6（++）。完善肿瘤组织EGFR突变检测：19号外显子与21号外显子均无突变。ALK突变检测（-）。术后患者未行其他治疗，随访至今，患者目前仍健在。

1.2 病例2 患者女，50岁。无吸烟史。2013年11月发现“右肺肿块”，行支气管镜检查提示：右肺主气管可见粘膜肥厚肿胀，粗糙不平，管腔内狭窄堵塞。行外科手术，术后病检提示：右下肺中分化腺样囊性癌，肿块最大径2.8 cm，支气管残端未见癌累及，送检第7、9、11、12组淋巴结未见癌转移。2016年7月因受凉后出现头晕、咳嗽，无明显发热、胸闷等不适。在当地医院予以抗炎治疗。未见明显好转，2016年8月复查胸部CT发现右前上纵隔肿块。遂再次来我院，体查发现颈部淋巴结肿大，肺部CT及胸部MRI（图1C、图1D）提示纵隔淋巴结肿大。完善颈部淋巴结活检，考虑肺腺样囊性癌淋巴结转移。完善血液EGFR突变检测，检测提示：19号外显因子与21号外显因子均无突变。予以行长春瑞滨74 mg+顺铂100 mg方案化疗，3周期后患者纵隔淋巴结较前增大，考虑疾病进展，后改放疗100% GTVnd 60 Gy/28次+100%CTVnd 60 Gy/28次+98.2% PTVnd 60 Gy/28次+紫杉醇脂质体120 mg单药化疗，后续仍用长春瑞滨74 mg+顺铂100 mg方案化疗3周期及贝伐珠单抗400 mg抗肿瘤血管生成。病情稳定后持续使用贝伐珠单抗抗血管生成维持治疗。随访至今患者颈部及纵隔淋巴结未见继续增大，仍在用贝伐珠单抗抗肿瘤血管生成。

1.3 病例3 患者男，62岁，因“刺激性咳嗽10天，发现左肺肿块1周”于2012年入院，完善检查后于2012年10月12日行手术治疗，术中病理检查提示：肺腺样囊性癌。肿瘤组织EGFR突变检测：19号外显子与21号外显子均无突变。术后每年复查肺部CT，2017年电话随访患者，患者目前良好，2017年4月复查肺部CT未见肿块。未服用药物。

1.4 病例4 患者男，70岁，因“声嘶18天”于2014年入住我院，完善肺部+腹部增强CT，提示：左上肺肿块，考虑肺癌可能性大，伴双侧肾上腺及腹膜后转移。支气管镜检查：发现左上叶管腔见新生物阻塞。活检行病理学检查提示：实性腺样囊性癌，免疫组化结果提示：免疫组化：Ki-67约20%、CK5/6（-）、P63（-）、SYN（-）、TTF-1（-）、CGA（-）、LCK（-）、HCK（+）、CD117（+）、PLAP（-）。EGFR及ALK突变检测均（-）。行肺癌综合讨论，考虑患者目前病变范围广，不考虑行手术及放疗，遂予以行紫杉醇脂质体240 mg及卡铂400 mg方案化疗1周，后患者拒绝化疗予以出院，后患者6个月后死亡。

2 讨论

腺样囊性癌（adenoid cystic carcinoma, ACC）是涎腺肿瘤[1]，可出现远处转移。腺样囊性癌常发生在头颈部唾液腺，腺样囊性癌也少见发生在脾脏、肾脏、骨、淋巴结、肝脏[2]。然而原发于肺部的腺样囊性癌更少见，占肺癌患者的0.09%-0.2%[3]。既往认为这是一种低度恶性肿瘤，并且患者较常见的肺癌类型如非小细胞肺癌患者预后好。该病主要发病于50岁-60岁，男女发病率无性别差异，发病率及预后与是否吸烟无关。本文4例患者中2例未吸烟。

大多数肺腺样囊性癌发生于大气道，也可发生于小气道。本文4例患者中3例发生于大气道，1例发生在小气道。即使该肿瘤被认为是低度恶性肿瘤，但晚期患者可出现全身转移及肿块压迫气管导致使患者窒息死亡。本文只有1例患者病情晚，发现时已转移至腹膜后淋巴结，不能手术仅行内科治疗，预后不好，其他3例均可手术治疗，2例治愈，1例复发，复发后患者经放化疗，治疗效果尚好，维持治疗存活中。

目前研究认为：肺腺样囊性癌病程长，从出现肺部肿块到患者出现症状可达数年至数十年。早期发现手术治疗多数可治愈。该肿瘤也可出现远处转移，一般是原发肿瘤出现数年后再发生远处转移，可通过淋巴道转移至纵隔淋巴结，腹膜后淋巴结；也可通过血道转移至肝、骨、心脏瓣膜、肾上腺等[4,5]。本研究结果与之相符。

该肿瘤病理学一般表现有3种组织学亚型，即实性、囊状和管状，但分级困难，因为肿瘤可能会显示多于一种亚型的病理学表现。患者病理学表现提示为实性，可能预后更差。但是目前认为对于该疾病预后分析，分期比病理及免疫组化都更为重要。细胞学研究发现瘤体内存在重复的中型大小的肿瘤细胞聚集。该瘤体细胞核浓染颗粒，均匀分布的染色质。肿瘤细胞通常围绕一个核心安排均匀黏液样物质，或三维形式及“球形”集群[6]。目前研究[7]发现，miR-205在原发腺样囊性癌中高表达，然而miR-155和miR-342在复发的腺样囊性癌中高表达。免疫组化检查可出现：细胞角蛋白（CK）、p63、S-100、波形蛋白（vimentin）和平滑肌肌动蛋白表达阳性。而甲状腺转录因子-1、突触小泡蛋白、CD-56、CK20及嗜铬粒蛋白A不表达[8]。

图 1 病例影像学资料：A、B为病例1患者肺部CT检查资料，箭头处可见该肿块，该肿块位于右下叶后基底段；C、D为病例2患者肺部及纵隔MRI及CT纵膈窗检查资料，箭头处可见该肿块。Fig 1 Imaging data of cases. A and B belong to Case 1, the mass could be seen from arrow,the mass was located in the lower lobe basal segment; C, D belong to Case 2, figure C was MRI data in lung and mediastinumand, D was CT scan data of this mass. MRI: magnetic resonance imaging; CT: computed tomography.

针对肺腺样囊性癌患者行基因突变检测，本文报告该4例患者均未出现EGFR突变阳性，2例行肿瘤组织ALK突变检测均提示（-）。Huo等[9]在24例原发肺腺样囊性癌患者通过桑格测序法、二代基因检测等方法行EGFR、KRAS、BRAF、ALK、PIK3CA、PDGFRA和DDR2突变检测，24例患者均未发现基因突变检测。有文献[3]报道对32例肺腺样囊性癌患者肿瘤组织行KIT基因突变检测，32例均表达阳性，且其中18例患者提示所测肿瘤组织中50%出现KIT表达检测阳性。且小型临床试验提示该类肿瘤对靶向药物不敏感[10]，考虑该类肿瘤EGFR、ALK突变可能低，针对EGFR及ALK突变的靶向药物治疗不理想。然而也有个例报道肺腺样囊性癌存在EGFR突变，2016年日本报道了1例80岁老年女性肺腺样囊性癌患者病理检测出现EGFR突变，患者每日口服吉非替尼250 mg，病灶缩小。提示肺腺样囊性癌极少存在EGFR突变，偶有EGFR突变，口服EGFR-TKI有效[11]。本文4例患者均无EGFR突变，2例无ALK突变，与多数文献报道相符。

早期肺腺样囊性癌主要以手术治疗为主，但由于影像学无法准确评估该肿块大小及范围，且腺样囊性癌倾向于浸润神经，导致大约30%手术患者可出现切缘阳性，出现术后复发转移。在我院就诊的4例肺腺样囊性癌患者中3例行手术治疗，2例治愈，1例复发，1例出现多处转移，分期较晚患者预后明显不良。

肺腺样囊性癌是一种放疗敏感性肿瘤[12]。对于无法切除的肺腺样囊性癌，手术病理提示切缘阳性，以及术后原位复发无法再次行手术的患者，放疗是可行的治疗方式，对于能够完全切除且切缘阴性的肺腺样囊性癌，是否行术后放疗，目前文献存在争议[13]。

对于晚期无法行手术及放疗的患者，且患者肿块出现快速进展增大及压迫症状时可考虑化疗[14]。目前已有5-氟尿嘧啶、顺铂、表柔比星、紫杉醇、吉西他滨单药化疗对于治疗反应的评估。然而仅在顺铂及米托蒽醌组少数患者出现完全缓解，其余组均未见完全缓解。目前常用化疗是含铂的第三代化疗药物联合的双药方案。

随着分子靶向药物的发展，对于晚期无法行手术、放疗及化疗患者，分子靶向药物临床试验也在进行。目前已有伊马替尼[15]、吉非替尼[16]、硼替佐米[17]、拉帕替尼[10]、西妥昔单抗[18]的小型临床试验结果，然而目前临床实验结果均不甚理想，暂未予以加入临床推荐治疗。

目前暂未见免疫治疗及CAR-T治疗用于肺腺样囊性癌临床试验，但是对于晚期肺腺样囊性癌患者我们期待更多更好的临床治疗。

肺腺样囊性癌预后，对于能行完全切除腺样囊性癌患者其5年生存率为100%，其10年生存率为90%[19]。对于不能行完全切除的腺样囊性癌生存期降低，5年及10年生存率仅为33.3%-53%[20]。

总之，肺腺样囊性癌手术患者预后较好，正确认识，早期发现能提高患者生存率，但晚期预后不好。虽然该肺部肿瘤发病率低，但在临床实践中仍可遇见，其发生机制与常见的小细胞肺癌及非小细胞肺癌有区别，预后也存在差异。