三维准连续式动脉自旋标记灌注成像在定量高血压患者脑血流动力学变化中的应用

王 婷，李彦华，郭新红，马 林，娄 昕

中国人民解放军总医院 1放射科 2心内科，北京100853

三维准连续式动脉自旋标记灌注成像在定量高血压患者脑血流动力学变化中的应用

王 婷1，李彦华2，郭新红2，马 林1，娄 昕1

中国人民解放军总医院1放射科2心内科，北京100853

目的 采用三维准连续式动脉自旋标记(3D pCASL)技术定量分析轻中度高血压患者脑血流动力学变化。方法 58例高血压患者和34例年龄相匹配的健康志愿者在3.0T MR扫描仪上行全脑3D pCASL扫描。基于3D pCASL 序列获得脑血流(CBF)图，采用统计参数图8提取各脑区的CBF值，采用手绘法获取各脑白质区的CBF值。结果 与健康对照组相比，高血压患者CBF在双侧半卵圆中心(P=0.000，P=0.000)、侧脑室旁白质(P=0.001，P=0.002)、胼胝体压部(P=0.003)、额叶(P=0.003)、顶叶(P=0.014)、枕叶(P=0.002)、颞叶(P=0.006)、延髓(P=0.012)、脑桥(P=0.016)、中脑(P=0.034)、小脑(P=0.000)及灰质(P=0.001)均明显降低，而在丘脑、苍白球、壳核及胼胝体膝部的CBF值差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论 3D pCASL序列在高血压患者常规磁共振成像序列阴性时即可探测到血流动力学的变化，这些CBF下降的区域提示可能增加了高血压相关脑小血管病发生的风险。

高血压；血流；动脉自旋标记；磁共振成像

脑部是高血压危害的重要靶器官。由中国高血压联盟、国家心血管病中心和中华医学会等联合发布的《中国高血压患者教育指南》(2013年)指出，当前我国心脑血管病死亡人数占总死亡人数的41%，其中70%的脑卒中与高血压有关[1]。高血压既是脑部大血管动脉粥样硬化的重要危险因素，也是脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)最主要的病因。对于脑小血管有很多未知概念，一般认为脑的穿动脉为脑小血管，直径<200 μm，病变主要是玻璃样变、脂质玻璃样变、纤维素坏死和淀粉样物质沉积[2- 3]。因为起病缓慢，早期表现隐匿，又缺乏活体观察脑小血管病变的检查手段，CSVD相关研究少。磁共振成像技术和神经影像后处理技术的发展，为临床危害严重而检查手段缺乏的CSVD提供了新的研究平台。由于在CSVD发病初期，即脑血管舒缩调节功能障碍阶段就会出现脑的低灌注，因此评价脑组织的灌注情况对于高血压相关CSVD十分重要。本研究采用三维准连续式动脉自旋标记(3D pseudo-continuous arterial spin labeling，3D pCASL)灌注成像技术定量局部脑区的脑血流(cerebral blood flow，CBF)值，分析高血压患者脑血流动力学的变化，探索高血压相关脑小血管病的发病机制，并为临床筛选高血压相关脑小血管病的早期影像学诊断指标提供客观依据。

对象和方法

对象 选取2014年至2015年中国人民解放军总医院心内科收治的高血压患者58例，其中男30例、女28例，年龄31～60岁，平均(47.5±8.5)岁，扫描时平均血压(155±23/99±11)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；本院年龄相匹配的健康志愿者34名，其中男18名、女16名，年龄32～61岁，平均(45.7±8.6)岁，扫描时平均血压(117±8/76±10)mmHg。所有受试者均为右手利。高血压患者均为原发性高血压，高血压持续时间3～6个月，50例有过抗高血压治疗，所有高血压患者血压控制良好。所有患者除高血压外无其他疾病。排除标准：(1)既往卒中史、脑血管病(如动脉瘤)、肾病及糖尿病；(2)3级高血压(收缩压≥180 mmHg和(或)舒张压≥110 mmHg)、白大衣高血压及顽固性高血压；(3)固定假牙或其他金属牙齿填充物。本研究通过医院伦理委员会批准，明确研究对象无磁共振检查禁忌证后，签署磁共振检查知情同意书。所有受试者于下午2～4点扫描，扫描过程中采集4次血压[分别为躺好后测、三维快速扰相梯度回波(three dimensional fast spoiled gradient echo，3D FSPGR)前测、3D pCASL前及3D pCASL后测]。受试者至少24 h内禁止剧烈运动、服用药物或饮用含咖啡因类饮料。

磁共振数据扫描与处理

数据扫描：所有数据均采用GE Discovery MR 750扫描仪进行成像，采集线圈用8通道颅脑线圈。扫描序列包括常规扫描序列T1加权成像、T2加权成像、T2液体衰减反转恢复和磁共振脑血管成像以及3D FSPGR和3D pCASL序列。3D pCASL序列的最适标记延迟时间选择2.0 s[4]。3D pCASL采集参数如下：重复时间 4844 ms，回波时间 10.5 ms，视野24 cm×24 cm，矩阵 512×8(3D螺旋采集)，层厚4.0 mm，采集次数3，扫描层数36层，扫描时间为4 min 41s。3D FSPGR T1加权成像扫描参数：重复时间 7.1 ms，回波时间 3.1 ms，视野24 cm×24 cm，矩阵256×256，层厚1 mm，采集次数1，扫描层数360层，扫描时间为4 min 43 s。

数据处理：主要基于GE ADW4.5工作站计算CBF图，采用MATLAB(V7.11)及统计参数图(SPM)8、WFU PickAtlas Tool进行感兴趣区的选择。(1)将ASL根据公式处理计算[5]：

使用每个受试者的三维T1加权成像结构像(FSPGR)并按照蒙特利尔神经科学研究所图谱标准进行配准，使用WFU PickAtlas Tool提供的TD标准模板对脑区进行分割，包括额叶、顶叶、枕叶、颞叶、中脑、脑桥、延髓、丘脑、壳核、苍白球、灰质以及小脑。(3)将分割后的图像作为蒙片，提取各脑区的CBF值(图1)。(4)在3D pCASL原始图像上根据脑区结构轮廓以对称方式手动勾画感兴趣区(18 mm2)，进一步获取双侧半卵圆中心、侧脑室旁白质、胼胝体膝部及压部的CBF值(图2)。所有测量工作由同一人于4周后重复进行，以前后两次测量的平均值作为最终结果进行统计分析。

统计学处理 采用SPSS 13.0统计软件。先对脑白质CBF值两次测量结果进行可靠性分析，采用组内相关系数和Bland-Altman图[6]分析。再对高血压组和健康对照组所有CBF值进行独立样本t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般情况 所有受试者的心率及血氧饱和度均正常，所有健康志愿者均未服用任何抗高血压药物(表1)。

组内相关系数与Bland-Altman图 受试者脑白质区域两次测量的CBF值比较，组内相关系数高(表2)。Bland-Altman 图显示绝大部分CBF值位于95%一致性界限内(图3)，两次测量一致性好。

脑血流值 与健康对照组相比，高血压患者半卵圆中心(右侧：P=0.000；左侧：P=0.000)、侧脑室前角旁白质(左侧：P=0.001；右侧：P=0.002)、侧脑室后角旁白质(右侧：P=0.000；左侧：P=0.000)、胼胝体压部(P=0.003)、额叶(P=0.003)、顶叶(P=0.014)、枕叶(P=0.002)、颞叶(P=0.006)、延髓(P=0.012)、脑桥(P=0.016)、中脑(P=0.034)、小脑(P=0.000)及灰质(P=0.001)CBF值均降低；而胼胝体膝部(P=0.113)、丘脑(P=0.440)、苍白球(P=0.696)及壳核(P=0.745)CBF值差异无统计学意义(表3)。

FSPGR：快速扰相梯度回波；3D pCASL：三维准连续式动脉自旋标记；ROI：感兴趣；CBF：脑血流FSPGR：fast spoiled gradient echo；3D pCASL：3D pseudo-continuous arterial spin labeling；ROI：region of interest；CBF：cerebral blood flow

图 1 受试者CBF图的预处理步骤示意图

Fig 1 Preprocessing steps of CBF data acquirement in all subjects

1：右侧半卵圆中心；2：左侧半卵圆中心；3：右侧脑室前角旁白质；4：左侧脑室前角旁白质；5：右侧脑室后角旁白质；6：左侧脑室后角旁白质；7：胼胝体膝部；8：胼胝体压部

1：right centrum semiovale；2：left centrum semiovale；3：right anterior horn of periventricular white matter；4：left anterior horn of periventricular white matter；5：right posterior horn of periventricular white matter；6：left posterior horn of periventricular white matter；7：genu of corpus callosum；8：splenium of corpus callosum

图 2 3D pCASL原始图(A、B、C)和CBF图(D、E、F)各白质区域的示意图

Fig 2 ROIs of white matter on 3D pCASL raw data images(A，B，C)and CBF images(D，E，F)

表 1 对照组与高血压组受试者基本资料Table 1 The baseline data of the control and hypertensive groups

1 mmHg=0.133 kPa；ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体拮抗剂

ACEI：angiotensin converting enzyme inhibitors；ARB：angiotensin receptor blocker

表 3 对照组及高血压组受试者不同脑区CBF值[-±s，ml/(min·100 g)]Table 3 The CBF values in various brain regions for control and hypertensive groups [-±s，ml/(min·100 g)]

SD:标准差

SD：standard deviation

图 3 脑白质CBF值两次测量结果的Bland-Altman图

Fig 3 Bland-Altman plots of two times CBF measurements from white matter regions

讨 论

磁共振灌注成像方法目前主要包括动态磁敏感对比增强灌注加权成像(dynamic susceptibility contrast enhanced perfusion weighted imaging，DSC-PWI)和ASL。DSC-PWI是经静脉团注对比剂后，利用快速扫描序列对受检组织进行扫描，动态测量对比剂于首次通过受检组织时引起组织内磁共振信号强度的变化，从而获得组织微血管分布及血流灌注等血流动力学变化情况。常用的测量指标包括相对血容量、相对血流量、平均通过时间和达峰时间[7]。该技术目前在脑血管病中主要用于判断急性缺血性脑血管病脑血流动力学的变化及受损脑组织的转归，其中达峰时间最为敏感，结合弥散加权成像序列，可明确缺血半暗带的存在及其范围[8]，以便尽早诊断并在治疗中动态检测受损组织的恢复情况。但DSC-PWI需要注射外源性示踪剂，具有创伤性，而且造影剂可引起过敏反应同时可诱发肾源性系统性纤维化，因此过敏体质及肾功能衰竭患者不宜做此项检查；另外高血压相关CSVD是一个长期慢性的发展过程，脑组织为长期慢性的缺血缺氧性改变，而且患者在临床上需要长期随访，所以DSC-PWI并不适用于高血压患者的临床随访，仅在其出现突发急性脑血管病时应用。

ASL技术是新研发的一种非对比剂增强的磁共振脑灌注成像技术，图像信噪比高，不易受颅底结构影响，可以在活体定量CBF值。ASL技术利用反转脉冲标记上游区的动脉血质子，经过一定的通过时间，被标记的血质子到达成像层，并在成像层毛细血管区与组织水质子发生交换，引起该处组织磁共振信号强度变化；然后在相同参数条件下，相同层面采集未标记血质子流入时的图像，得到对照像，两次图像相减得到仅有标记血质子信号的、含有局部组织灌注信息的灌注图[9]。本研究ASL序列是一种3D pCASL技术，采用准连续式标记和螺旋K空间采集技术，基于快速自旋回波的信号进行读取，可以有效克服传统ASL技术采用平面回波成像受磁敏感伪影干扰的缺点进行全脑三维容积采集。有研究表明，3D pCASL技术可重复性好，可用于多中心及随访研究[5，10]。低流速、低标记效率和长通过时间所致的低灌注信噪比使得ASL技术在白质灌注的应用受到诸多限制。然而，Wu等[4]提出采用合适的标记延迟时间获得高信噪比，pCASL技术即可用于白质灌注的研究，同时作者提出最适标记延迟时间2000 ms可获得高信噪比。Wright等[11]和Li等[12]也将pCASL技术用于白质灌注的研究。

CBF是评估脑组织新陈代谢的一个重要指标。CBF的降低可引起脑组织的缺血性损害，导致一系列脑血管并发症，如进展性脑白质疏松甚至血管性认知障碍。但是，脑血流动力学变化的机制及脑血管并发症目前仍是高血压研究的难点和热点。研究表明，脑白质的血供来自脑表面的穿动脉，使得脑白质处于分水岭区[2]，这可能与白质的缺血易损性、静息态血流模式或血脑屏障功能失调所致脑白质疏松[13]有关。本研究显示，与健康志愿者相比，高血压患者除胼胝体膝部血流变化不明显外，其余脑白质区域血流均有明显减少，这一发现可能意味着脑白质疏松的发病机制是血流相关机制而不是血脑屏障功能失调所致的渗透压升高。此外，长期高血压会导致严重的动脉粥样硬化和脑血管自动调节功能受损，这被认为与慢性高血压患者脑组织的缺血性改变、进展性痴呆[14]及认知功能障碍[15]等有关。

高血压的另一个严重并发症即颅内出血的好发部位为基底节区和丘脑。本研究基底节区(苍白球及壳核)和丘脑的CBF值无变化，推测可能因为这些区域由大脑中动脉主干和基底动脉供血而使其对轻度的血流波动不敏感。与其他器官相比，大脑需要更多的血流和复杂的自动调节系统维持脑血流量的恒定[16]。长期慢性高血压可导致脑小血管改变，包括小穿支动脉粥样硬化(100～500 μm)和小动脉硬化(<100 μm)，使得这些小动脉和微动脉发生透明沉积和内膜增生，导致管腔变细、血流阻力增加[17]。研究表明，高血压患者的脑血流自动调节曲线右移[18]，因此在血压波动时脑血流的自动调节能力变差。当自动调节不足以维持脑血流量的恒定时，血压突然升高引起的血流加快将导致静态压力升高，根据拉普拉斯定律，压力升高、管径增大使得高血压所致脂质透明变性的血管壁张力增大，进而发展成动脉壁破裂。本研究提示，随着病变的进展，高血压脑出血的发生可能与脑血流的变化有关。

本研究表明，脑干(中脑、脑桥及延髓)的血流是相对稳定的，这与既往的研究相一致[19]。脑干的主要功能是维持个体生命，包括心跳、意识、呼吸、睡眠、消化、体温、脑和脊髓间运动和感觉的信息传递等。因此脑干由椎动脉和基底动脉的多支主干供血以保证其充足的血供，所以尽管高血压患者其他脑区的血流降低，这个区域的血流还是维持在一个相对稳定水平。

本研究的主要缺点是扫描时血压仅反映了一时的血压而不是长期的血压波动，而且未探讨直立性血压及24 h动态血压与血流的关系，这值得今后进一步探讨。

综上，作为一种非对比剂灌注增强成像技术，3D pCASL序列在轻中度高血压患者常规磁共振序列表现为阴性时即可探测到脑血流动力学的变化，这些血流下降的区域提示高血压相关脑小血管病发生的潜在风险，因此，3D pCASL序列可用来作为筛查高血压相关脑血管病的早期影像学诊断指标。

(志谢：中国科技大学邱本胜教授、何晓璇硕士和通用电气医疗集团应用科学实验室周振宇博士、吴冰博士以及郑丹丹博士对本文给予的帮助)

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Quantifying the Cerebral Hemodynamic Changes in Hypertensive Patients Using 3D Pseudo-continuous Arterial Spin Labeling

WANG Ting1，LI Yanhua2，GUO Xinhong2，MA Lin1，LOU Xin1

1Department of Radiology，2Department of Cardiology，Chinese PLA General Hospital，Beijing 100853，China

LOU Xin Tel：010- 66936620，Fax：010- 68155902，E-mail：louxin301@gmail.com

Objective To investigate the cerebral hemodynamic changes in hypertensive patients using 3D pseudo-continuous arterial spin labeling(3D pCASL).Methods Fifty-eight hypertensive subjects and thirty-four age-matched healthy volunteers were recruited and scanned using the 3D whole-brain pCASL sequence.The regional cerebral blood flow(CBF)values were achieved based on 3D pCASL with SPM8 technique and were manually drawn.Results Compared with healthy volunteers，hypertensive patients had significantly lower CBF values in various regions，with statistical difference at the bilateral centrum semiovale(P=0.000，P=0.000)，periventricular white matter(P=0.001，P=0.002)，splenium of corpus callosum(P=0.003)，frontal lobe(P=0.003)，parietal lobe(P=0.014)，occipital lobe(P=0.002)，temporal lobe(P=0.006)，medulla(P=0.012)，pons(P=0.016)，midbrain(P=0.034)，cerebellum(P=0.000)，and gray matter(P=0.001).Nevertheless，the CBF values in the thalami，globus pallidus，putamen，and genu of corpus callosum demonstrated no significant inter-group difference(allP>0.05).Conclusions 3D pCASL can be used to detect the subtle hemodynamic abnormalities even at the early stage of hypertension.The observed decrease in CBF in these regions may suggest an increased risk of cerebral small vessel diseases.

hypertension；blood flow；arterial spin labeling；magnetic resonance imaging

477-484

国家自然科学基金(81101034)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China(81101034)

娄 昕 电话：010- 66936620，传真：010- 68155902，电子邮件：louxin301@gmail.com

R322.81；R445.2；R544.1

A

1000- 503X(2017)04- 0477- 08

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.04.004

2016- 05- 06)