简化枸橼酸抗凝无肝素透析的疗效观察

朱淑华 樊 蓉 徐 斌 龚德华

简化枸橼酸抗凝无肝素透析的疗效观察

朱淑华 樊 蓉 徐 斌 龚德华

目的：观察无肝素透析时采用简化枸橼酸抗凝(RCA)方案进行抗凝的有效性及安全性。 方法：选择2016年6月～2017年1月在南京总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心行维持性血液透析治疗、因各种原因需行无肝素透析患者共42例，采用简化RCA方案抗凝,前期患者采用方案一,后期患者采用方案二，两种方案都不另外补充钙剂。观察抗凝效果、单次透析持续时间及可能出现的不良反应。 结果：13例患者采用方案一抗凝，共完成37例次透析,29例患者采用方案二抗凝，共完成129例次透析,所有治疗均未发生不良反应。完成预定3～4h透析治疗的比例：方案一为75.7%，方案二为98.4%(P<0.01)。将滤器及静脉壶中度以下凝血视为抗凝有效，方案一及方案二的滤器抗凝有效率分别为89.12%、94.57%(P>0.05)，而静脉壶抗凝有效率分别为78.3%、90.7%(P<0.05)。方案二患者监测透析前后血气,结果显示透析后离子钙水平与透析前无显著性差异(P>0.05)。 结论：简化RCA方案能保证多数患者无肝素透析治疗顺利进行，避免滤器、静脉壶严重凝血及其导致的透析提前中止，特别是方案二，静脉壶凝血的发生率明显下降，并且未发生明显不良反应，对血气结果无明显影响。

维持性血液透析 凝血 枸橼酸抗凝

维持性血液透析(MHD)治疗时最常用的抗凝方式为系统性普通肝素或低分子肝素抗凝[1-2]。系统性抗凝使用方法简便，抗凝效果好，但在有活动性出血、有创性操作前后、创伤及凝血功能障碍等情况下，系统抗凝的出血风险明显增加，此时一般采用无肝素透析，即不系统性使用抗凝剂采用生理盐水冲洗回路以减少凝血。无肝素透析对于凝血功能正常，甚至是亢进(出血或创伤患者临床常使用止血剂)的患者，体外循环常常出现滤器或管路的严重凝血，甚至提前中止。一项随机交叉实验显示无肝素透析可见的凝血发生率达30%[3]。传统的无肝素方式虽然不增加出血风险，但抗凝效果欠佳。

局部构橼酸抗凝(RCA)，兼有抗凝效果满意、不增加出血风险的双重优势，是MHD及连续性肾脏替代治疗(CRRT)的理想抗凝方式[4]，并被一些指南推荐[5]。由于标准RCA方案较为复杂，且需特定透析液配方配合使用，因此很难在MHD患者的治疗中推广使用。实际上，由于MHD单次治疗时间短，抗凝要求相对CRRT低，可牺牲一部分抗凝效果，简化抗凝方式。简化方式在常规透析基础上进行，不需额外补充钙剂。这种简化RCA(S-RCA)已在南京总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心的无肝素透析中普遍使用。如能证实其有效性及安全性，在临床推广使用，可解决抗凝难题。

本研究拟通过回顾性分析本中心无肝素透析采用S-RCA方案抗凝患者的一些资料，分析其在预防滤器、管路凝血、保证透析顺利进行方面的效果，同时观察其临床安全性，从而为S-RCA在临床的真正推广应用提供一些证据。

对象和方法

研究对象 选取选择2016年6月～2017年1月在南京总医院血液透析中心行MHD治疗，因各种原因需行无肝素透析并采用S-RCA抗凝的患者共42例，透析166例次。患者使用血透机包括金宝AK96、费森尤斯4008B、4008S、贝朗，滤器为FX60(聚砜膜，面积1.5m2)，HD时间3～4h，使用碳酸氢盐透析液(钙浓度均为1.5 mmol/L，钾2.5 mmol/L，钠135～145 mmol/L，氯110 mmol/L，碳酸氢根30～34 mmol/L)，透析液流量500 ml/min，超滤量按照患者实际情况确定，血流量根据其血管通路及临床实际情况而定，在200～280 ml/min之间。按照无肝素透析标准流程，采用肝素预冲体外循环管路及滤器，在透析中定期采用生理盐水冲洗回路，150 ml/h。

简化RCA方案 42例患者中，部分患者采用简化方案一进行RCA：采用15%枸橼酸三钠(TSC)在滤器前(图1 A位置)以40 ml/h速度持续输入；还有部分患者采用方案二进行RCA：在方案一基础上同时在静脉壶(图1 B位置)以10 ml/h速度输入15%TSC。两种方法都不另外补充钙剂。

图1 血液透析循环示意图A：血泵后透析器前，为方案一枸橼酸输入的位置；B：静脉壶顶部，方案二中除位置A外，另从静脉壶位置(B)输入一部分枸橼酸

观察指标

一般资料 收集患者的性别、年龄、无肝素HD原因及血生化、血常规等实验室指标。

抗凝有效性的观察 记录透析时间，计算完成预定3～4h透析治疗的比例。记录透析器及静脉壶的凝血情况。静脉壶及滤器凝血情况采用半定量测量法[6-8]进行判定，分级标准见表1。将凝血0～2级定义为抗凝有效。

表1 静脉壶及滤器凝血分级

抗凝安全性的观察 观察两组患者透析过程中的临床症状。采用方案二的患者在第一次使用RCA透析前后进行了血气监测，抽血位置为动脉端TSC输入前位置，比较钙离子、pH值、碳酸氢根等的变化，评估枸橼酸抗凝的安全性。

结 果

一般资料 42例患者中13例患者采用方案一抗凝，共完成37例次透析,29例患者采用方案二抗凝，共完成129例次透析。两组患者性别比例、年龄及无肝素治疗原因构成差异无统计学意义(表2)，两组血常规及血生化等实验室指标亦无显著差异(表2)。

两组患者实际透析时间比较 方案一患者总计37例次HD中完成预定治疗时间(3～4h)为28例次，9例次因滤器或静脉壶严重凝血未完成处方透析时间提前下机(24.32%)；方法二总计129例次HD中完成处方时间者127例次,仅2例次提前下机(1.55%)(表3)。两者非计划下机比例差异非常显著(P<0.001)。

两组滤器及静脉壶凝血情况的比较 方案一和方案二组滤器抗凝有效率89.12%vs94.57%(表3)，方案二组略高于方案一组(P>0.05)，但结果无统计学差异。静脉壶抗凝的有效率分别为78.3%vs90.7%，方案二组明显高于方案一组(P<0.05)。

表2 患者基本资料及实验室指标

表3 两组实际透析时间及凝血情况

枸橼酸抗凝的安全性评价 所有患者透析过程中均无口周麻木、肌肉抽搐、血压下降、心律失常等不适表现。对方案二患者抽取上机前和下机后的血气进行分析(表4)。结果示透析后钙离子轻度下降，较透析前没有统计学差异。长期规律透析患者血PH偏高，且HCO3-及钠透析后也有不同程度升高，考虑与枸橼酸代谢及长期使用碳酸氢盐透析液(HCO3-30～34 mmol/L)相关，但未超出正常范围。

表4 方案二组患者透析前后血气分析(n=29)

讨 论

无肝素透析间断盐水冲洗已经是有出血风险的尿毒症患者普遍接受的方式，被欧洲最佳透析实践指南(2002)所推荐,尽管证据水平很弱，目前没有大样本的随机对照试验评估这个方法。通常的方法为肝素盐水预充，治疗过程中用生理盐水间断冲洗，观察透析器空心纤维的凝血程度，冲洗的频率根据需要调整[9]。抗凝过程增加了患者超滤量，给有严重体液负荷患者超滤带来困难，而且凝血风险高(15%～35%)，造成血液丢失，甚至中止治疗或需中途更换管路滤器[8]。一项前瞻性的研究中，对有出血风险的29例MHD患者进行了100例次无肝素透析，严重凝血发生率为7%，中度凝血发生率为20%[10]。另一项前瞻性观察性研究中，有出风险的84名患者进行了296次无肝素透析，凝血首先出现在静脉壶，其次是透析器(146次vs42次)，系统凝血发生率为4%，140次透析(47%)需更换管路或透析器，发生凝血的时间平均为透析开始后1.8±0.2h[11]。临床实际观察中无肝素透析间断盐水冲洗的方式凝血发生率更高，很多患者无法完成3～4h的透析时间。

RCA是一种较理想的局部抗凝方法，在CRRT治疗及MHD中的应用都已有较多报道。无肝素透析时采用RCA的抗凝有效性也已得到证实，但RCA在MHD中并未得到广泛应用[12-13]。限制其在HD使用的因素主要为标准的RCA方案复杂，需要特定透析液(不含钙、镁，低碱基、低钠)[14]，对各种液体补充量的精确度要求高，临床使用繁琐，需要精确地灌注泵，监测离子钙浓度，枸橼酸浓度，ACT值等，治疗费用高[15]。此外，还可能导致一些代谢失衡并发症，如低钙血症、高钠血症、代谢性酸中毒、代谢性碱中毒、心律失常等。为了简化枸橼酸抗凝，很多透析中心也尝试进行了含钙透析液的研究提高安全性[16-17]。而本研究所提出的简化方案RCA，直接在标准透析基础上使用，不需额外补充钙剂，结果显示预防滤器及静脉壶严重凝血有效率分别为94.57%及90.7%，能保证98.45%的治疗顺利完成(方案二)，在166例次HD中应用未发现与之相关的临床不良反应，且透析前后血气监测未发现显著的钠、碳酸氢根及钙离子的变化，初步证实了简化RCA方案的有效性及安全性。

一般认为，在HD行RCA时，枸橼酸根的输入速度要>45.87 mmol/h，使体外循环局部血液中枸橼酸根浓度>4 mmol/L，以使血液中离子钙浓度降低至0.2～0.3 mmol/L[13]以下才可达到满意抗凝。而我们使用的简化方案RCA枸橼酸根输入速度仅为20.4 mmol/h(方案一)及25.5 mmol/h(方案二)，体外循环局部枸橼酸根浓度可能仅为1.3 mmol/L。此时血液中离子钙水平不能降至达到有效抗凝的0.2～0.3 mmol/L水平。临床实践中观察基本也能保证3～4h HD的顺利进行。对于CRRT来说，因治疗时间长，必需达到满意抗凝要求的枸橼酸输入量及离子钙水平，要求滤器及管路使用寿命达到20～30h甚至更长，因此抗凝要求也高得多；而对于时间短得多的HD(3～4h)来说，只要离子钙水平有所降低、凝血功能得到部分抑制即可满足HD治疗的抗凝要求。

体外循环回路中，除滤器本身外，静脉壶也是容易凝血部位，在使用RCA时，这种情况可能会更明显，因为枸橼酸根经过滤器时会被透析清除近70%[18]，进入静脉壶的血液中枸橼酸根浓度降低，离子钙水平高，抗凝效果降低。在一项研究中比较无钙透析液与含钙透析液(1.25 mmol/L)抗凝效果及安全性，无钙组(15%TSC 70 ml/L泵入，1 mmol/L氯化钙14ml/h静脉端补入)与含钙组(15%TSC100 ml/L泵入，1 mmol/L氯化钙2～3 ml/h静脉端泵入)比较，含钙组静脉壶凝血的风险更高，有显著统计学意义[19]。Evenepoel等[16]的研究中，45例MHD患者203次透析中使用高浓度TSC(1.035 mol/L)75ml/h泵入，使用含钙透析液 (1.5 mmol/L),凝血发生率为8.87%，有3例(1.48%)提前下机。方法一中静脉壶凝血的发生率高达21.7%。本研究为了解决静脉壶凝血问题，在通常做法基础上(即滤器前输入枸橼酸根)，再增加了一部分枸橼酸根通过静脉壶输入，事实证明较好地解决了静脉壶凝血问题。

由于我们使用简化方案TSC输入量较小，仅为25.5 mmol/h,远低于文献报道使用的速度40～60 mmol/h(也有研究中使用剂量更高64～75 mmol/h),因此出现枸橼酸蓄积相关的并发症的可能性很小。此外，由于透析器清除，最终进入体内的TSC可能低于10 mmol/h，且持续时间短，因此对机体酸碱平衡及钠影响较小，结果也证实了这一点。当然，如果需长期使用枸橼酸抗凝，为避免枸橼酸透析出现代谢性碱中毒和高钠血症，可通过机器电导度调整来适当调低透析液碱基及钠浓度(HCO3-26～28 mmol/L、Na+130～135 mmol/L)来避免这些并发症[20]，而不需使用专门透析液。

我们所报道的简化RCA是在含钙透析液基础上进行有很多优势，一是便于推广，在标准透析基础上进行，一般医院透析中心都能使用；另一方面，不需另外补钙，操作简便。标准RCA方案中钙的丢失包括两部分，一是经滤器清除的钙，二是与枸橼酸络合的钙。钙剂补充一般在10.5～11.1 mmol/h[11]，这样大量的钙剂补入实际上多数是弥补无钙透析液透析所清除的钙，仅有少量可能是弥补进入体内经代谢后残留的枸橼酸根络合的钙。由于我们采用了正常钙浓度的透析液，因此透析中不会丢失钙离子，且使用枸橼酸根量小，经透析清除后进入体内量更少，由此络合的离子钙也很少，因此不需补充钙剂亦不会对体内离子钙水平产生影响。

小结：简化枸橼酸抗凝不失为解决无肝素透析时体外循环回路凝血的有效且安全的方法。它采用含钙透析液，无需静脉端补钙及离子钙浓度监测，减少了操作流程，采用枸橼酸静脉壶输入的方式，减少了因静脉壶凝血导致的非计划下机的发生率，保证了有效透析时间。这种简化枸橼酸抗凝方式值得在临床进一步推广使用，尚需要随机对照实验来证实其抗凝效果及临床安全性。

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(本文编辑 溢 行)

Efficacy and safety of a simplified regional citrate anticoagulation protocol in heparin-free hemodialysis

ZHUShuhua,FANRong,XUBin,GONGDehua

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

Objective：To investigate the efficacy and safety of a simplified regional citrate anticoagulation (S-RCA) protocols in heparin-free hemodialysis(HD). Methodology：From June 2016 to January 2017, forty two maintenance HD (MHD) patients in our center

heparin-free HD due to various reasons were enrolled in this study. Among them, 13 enrolled in the former term of the study were prescribed to received S-RCA based on protocol 1 and 29 enrolled in the latter term of the study receiving S-RCA based protocol 2. As in protocol 1, at the commence of HD session (calcium containing dialysis), 15% trisodium citrate (TSC) was continuously infused into arterial line at the site pre-filter with a speed of 40ml/h; which was the same in protocol 2, except for additional infusion of 15% TSC into venous line at the venous bubble trap with the speed of 10ml/h. No supplement of calcium was given. The severity of filter and line clotting, unplanned ending of HD session were analyzed, as well as possible adverse reactions. Results：Totally, There were 37 sessions of HD in 13 patients using protocol 1 and 129 sessions of HD in 29 patients using protocol 2. No adverse reaction was observed. The percentage of unplanned ending of HD was 24.3% and 1.6% in protocol 1 and 2 respectively (P<0.01). The efficacy for anticoagulation, which defined as no occurrence of severe clotting was 89.1% in protocol 1 and 94.6% in protocol 2 for filter (P>0.05), while was 78.3% in protocol 1 and 90.7% in protocol 2 for venous bubble trap (P<0.05). There was no significant change of serum calcium before and after HD session, as revealed by blood gas analysis pre- and post-HD in protocol 2(P>0.05). Conclusion：The simplified protocols of RCA, particularly protocol 2, may be effective in heparin-free HD to prevent severe filter and venous trap clotting and guarantee completion of planned HD sessions, without any adverse reaction and impact on serum calcium.

maintenance hemodialysis clotting regional citrate anticoangulation

10.3969/j.issn.1006-298X.2017.04.005

国家自然科学基金面上项目(81170708);国家重点研发计划课题(2016YFC0904103)

南京大学医学院附属金陵医院(南京总医院) 肾脏科 硕士研究生(朱淑华) 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)

龚德华(E-mail：gong_doctor@126.com)

2017-05-19

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