抗中性粒细胞胞质抗体相关肾炎患者肾移植的转归

王少凡 谢轲楠 倪雪峰 刘正钊 陈樱花 程东瑞 文吉秋 陈劲松 胡伟新

抗中性粒细胞胞质抗体相关肾炎患者肾移植的转归

王少凡*谢轲楠*倪雪峰 刘正钊 陈樱花 程东瑞 文吉秋 陈劲松 胡伟新

目的：回顾性分析抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关肾炎(AAGN)患者接受肾移植后的转归。 方法：11例AAGN患者[男4例，女7例，中位年龄48(33.5～52.5)岁]接受肾移植。采用激素、吗替麦考酚酯联合他克莫司/环孢素A三联抗排斥治疗。肾移植后排斥反应及其类型均经移植肾活检病理诊断。回顾性分析移植肾预后、血管炎复发及血清ANCA对移植肾预后的影响。 结果：11例AAGN均为MPO-ANCA相关血管炎，10例在肾移植前接受肾脏替代治疗，中位时间为30.5(14.8～50.5)个月。肾移植前均无血管炎活动(BVAS 0分)，7例血清MPO-ANCA阳性。肾移植术后均未出现移植肾功能延迟恢复，4例(36.4%)发生急性细胞性排斥反应,分别有1例术后18个月和22个月发生血管炎复发和慢性体液性排斥反应。术后中位随访56(46.5～135)个月，随访末8例(72.7%)血清肌酐水平正常，2例血清肌酐升高，1例移植肾失功。5年人、肾生存率分别为100%和90.9%。术前ANCA阳性与阴性患者比较移植肾排斥反应发生率和血管炎复发率均无显著差异。 结论：AAGN患者肾脏移植后远期预后好，血管炎复发率低，但术后早期急性排斥反应发生率高，应加强预防抗排斥反应。

抗中性粒细胞胞质抗体相关性肾炎 慢性肾功能不全 肾移植 预后

抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关血管炎(AAV)导致的肾炎(AAGN)临床表现为急进性肾小球肾炎或慢性肾功能不全[1],预后差，5年肾脏存活率仅50%[2]。肾移植是终末期肾病(ESRD)患者主要肾脏替代治疗方式之一。国外关于AAGN复发、移植肾失功及移植并发症的报道各有不同[3-5]。早年研究认为，AAGN接受移植后容易出现血管炎复发，5年肾存活率不超过80%。但随着移植后免疫抑制剂的发展，AAV复发率下降，移植肾远期预后改善。我国AAGN流行病学资料尚比较欠缺，国内关于AAGN肾移植预后仅见个案报道，因此，本文通过单中心数据，回顾性分析11例AAGN肾移植患者的临床特点及远期预后。

对象和方法

研究对象 1994年1月至2014年12月在南京总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心确诊为AAGN并接受肾移植的患者共11例。AAGN的诊断参照Chapel Hill会议标准[6]。所有患者符合以下条件：(1)原发病明确诊断为AAGN，血清ANCA阳性，肾活检病理示寡免疫复合物节段坏死性新月体肾炎；(2)肾移植前临床无血管炎活动，血管炎活动评分(BVAS)<1分，血清ANCA可为阳性；(3)术后随访时间≥6个月。

临床资料 包括性别、年龄、血管炎临床和ANCA类型、肾外脏器损害；肾移植前透析方式和时间、血管炎活动性和伯明翰血管炎活动性评分(BVAS)、血清ANCA水平、淋巴细胞毒性试验(CDC)和群体反应性抗体(PRA)。

抗排斥方案 术前使用抗CD25单克隆抗体或兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白(ATG)或甲泼尼龙冲击进行免疫诱导，维持免疫抑制方案为他克莫司(FK506)或环孢素A(CsA)联合吗替麦考酚酯(MMF)和糖皮质激素(Pred)三联治疗。

随访观察指标 术后肾功能恢复时间、急性和慢性排斥反应、移植肾功能、移植肾预后(AAV复发、移植肾失功、死亡)。随访终点定义为死亡、移植肾失功并重新开始维持性透析，或最近一次随访时间。

移植肾病理 移植肾活检依据Banff 2011诊断标准[7]分为(1)正常，(2)超级排斥，(3)临界改变，(4)急性排斥反应，(5)慢性排斥反应，(6)其他病变。移植肾BK病毒相关性肾病(BKVAN)：应用针对SV40病毒大T抗原的鼠源单克隆抗体进行免疫组织化学染色，阳性者判定为BKVAN。

定义 移植肾功能延迟恢复(DGF)定义为肾移植术后1周内至少需行1次血液透析治疗；或肾移植术后连续3日血清肌酐(SCr)下降幅度少于前日的10%；或术后1周SCr仍未降至400 μmol/L；或术后无尿或尿量<1 200 ml/24h。 ESRD定义为估算的肾小球滤过率(eGFR)<15 ml/(min·1.73m2)，或进行维持性肾脏替代治疗>3个月。AAV复发指血清ANCA指标升高，并出现由血管炎导致的临床症状，包括肺出血、大量血尿、肾活检病理出现新月体肾炎等；伯明翰血管炎活动性评分(BVAS)采用2009年修订版评分标准[BVAS(v.3)][8]。

统计学分析 采用SPSS 16.0软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，计数资料以百分率表示，组间比较采用卡方检验或Fisher’s确切概率法。患者年龄和治疗随访时间采用中位数(四分位间距)表示，两组间比较采用Mann-Whitney检验。所有检验均为双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

病例资料 11例患者中男性4例(36.4%)，女性7例(63.6%)，确诊AAV时中位年龄40(29～51)岁，临床类型均为微型多血管炎(MPA)和MPO-ANCA阳性。肾外损害中肺受累2例，关节和皮肤受累各1例。4例治疗初即需肾脏替代治疗(RRT)，7例(63.6%)在随访过程中进入ESRD。9例(81.8%)接受血液透析，1例接受腹膜透析，1例未接受RRT，肾移植前中位RRT时间25(13～50)个月。移植前所有病例无AAV活动表现，BVAS评分0分，7例血清MPO-ANCA阳性(平均119.8±89.5 IU/ml)。1例未查FLOW-PRA抗体，2例PRA Ⅰ类抗体阳性，10例PRAⅡ类抗体均阴性(表1)。

移植肾预后 接受肾移植中位年龄为48(33.5～52.5)岁，所有患者均为首次肾移植，均为尸体供肾。11例术后均未出现DGF。急性细胞性排斥的发生率为36.4%(4/11),中位发生时间为术后113.5(14.3～225)d。

中位随访时间56(46.5～135)个月，随访末8例(72.7%)肾功能正常，3例(27.3%)eGFR下降(平均60±28 ml/min)。1例(9.09%)在移植后22个月出现慢性体液性排斥，移植后24个月进展至移植肾失功。无死亡病例(表2)。移植后5年肾脏生存率为90.9%，人生存率为100%。随访中无病例发生严重感染及BKVAN。

表1 AAGN肾移植患者的基础临床资料

ANCA：抗中性粒细胞胞质抗体；AAV:ANCA相关血管炎；AAGN：AAV导致的肾炎；RRT：肾脏替代治疗；PRA：群体反应性抗体，<10%为阴性；CDC：淋巴细胞毒性试验；HD：血液透析；PD：腹膜透析； N：未发生； ND：未检查

表2 AAGN肾移植患者的治疗及随访资料

AAV：抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎；AAGN：AAV导致的肾炎；SCr:血清肌酐；MP:甲泼尼龙；P：泼尼松；MMF：吗替麦考酚酯；FK506：他克莫司；CsA：环孢素A；ATG:兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白；N：未发生；Y：发生

AAV复发 病例6患者分别在肾移植术后3天及18个月时AAV复发。此患者起病时AAV累及肾脏(图1A)和肺，行血液透析17个月后接受肾移植，术前无血管炎活动表现，MPO-ANCA阳性(198.6 RU/ml)，供肾病理检查未见病变(图1B)。术后第3天出现肺泡出血，pANCA升高至1∶ 160，尿量和移植肾功能正常，移植肾活检仅见肾小球轻度系膜增生性病变，肾小管、间质、血管均未见明显病变(图1C)，诊断为血管炎复发(累及肺部)，予血浆置换治疗3次后肺出血缓解，复查pANCA 1∶ 80，后续采用Pred+MMF+FK506抗排异治疗。随访18个月时出现大量镜下血尿(尿沉渣RBC 350万/ml，多形型)和SCr上升(196.2 μmol/L)，pANCA 1∶ 320，MPO-ANCA 314.378 RU/ml，移植肾重复活检见肾小球新月体比例20%(图1D)，诊断血管炎复发，予甲泼尼冲击(500 mg/d×3d)后移植肾功能稳定(SCr 154.7 μmol/L)。后续随访6月中无血管炎再次复发。

血清ANCA水平与血管炎复发和移植肾预后关系 根据肾移植前MPO-ANCA是否阳性将病例分为2组，其中阳性7例(63.6%)，阴性4例。两组性别、AAV发病年龄、肾移植年龄、血管炎复发率、急/慢性排斥反应及移植肾失功发生率均无统计学差异(表3)。

肾移植后4例(36.4%)MPO-ANCA持续阳性，阳性率低于肾移植前(P=0.087)，MPO-ANCA水平与肾移植前比较无统计学差异[(157.56±119.56)RU/mlvs(119.76±89.55)RU/ml，P=0.563)]

图1 血管炎复发患者组织学特征A：自体肾活检新月体比例100%，肾小管间质重度毁损(PAS，×200)；B：供肾肾小球轻度系膜增生(PAS，×400)；C：肾移植后5d肾外复发，移植肾肾小球系膜轻度增生(PAS，×400)；D：肾移植术后18个月抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎复发时移植肾肾小球新月体形成(20%)，肾小管腔内蛋白及红细胞管型，间质大量单个核细胞弥漫聚集(PAS,×200)

表3 肾移植前血清ANCA水平对结局的影响

ANCA：抗中性粒细胞胞质抗体；P：泼尼松；MMF：吗替麦考酚酯；FK506：他克莫司；CsA：环孢素A

讨 论

20世纪70年代始有报道将肾移植成功用于AAGN致ESRD患者的治疗。近年来随着免疫抑制剂的改进，肾移植后人、肾存活率大幅提高[4]。国外文献报道AAGN患者肾移植后5年人、肾存活率分别在70%和60%以上[3,9-17]，血管炎复发率低(表4)，预后优于AAGN接受维持性透析患者[12,18],与非AAGN接受肾移植患者则相当[16]。我国在此方面研究较少，目前仅见个案报道[19]。本研究回顾性观察了本中心11例AAGN-ESRD患者接受肾移植治疗后移植肾预后和AAV复发情况，并分析了ANCA与移植肾转归和血管炎复发之间的关系。研究结果发现长期随访(中位56个月)中人存活率100%，肾脏存活率90.9%，仅1例(9.09%)血管炎复发，提示我国AAGN-ESRD患者接受肾移植后预后较好，AAV复发率低，与近年国外报道一致。

本研究中患者AAV缓解至接受肾移植的时间较长[中位33(14～50)个月]，移植前均无AAV活动，是取得良好预后的重要条件。虽然AAV-ESRD患者接受肾移植的时机尚存在争议，但是大多数学者还是认为应该待AAV缓解后再考虑肾移植。AAV的缓解标准一般认为是无活动性临床表现[11]，同时可采用标准化的BVAS评分帮助判断AAV活动性。近来Little等[14]报道，AAV-ESRD患者5年移植肾存活率为90%，AAV复发率为4.7%，但如果在AAV缓解1年内进行肾移植，患者死亡风险将增加2.3倍。因此最新的KDIGO指南也推荐应该在AAV缓解1年后进行肾移植[5]。

国外研究表明肾移植前ANCA阳性与术后AAV活动无相关性，研究者归因于肾移植后新型免疫抑制剂的应用减少了AAV复发的可能[3,9-17]。虽然有文献报道PR3-ANCA阳性可能导致肾移植后AAV复发[20]，但值得注意的是，国外AAV以PR3-ANCA阳性的Wegener肉芽肿多见，国内则大多数为MPO-ANCA阳性的MPA[2]。本研究中11例患者均为MPA，移植前MPO-ANCA阳性和阴性病例间移植后血管炎复发、排斥反应、移植肾失功等发生率无统计学差异。因此，虽然ANCA阳性率以及绝对值与AAV临床表现严重程度有关，但ANCA阳性不应作为AAV临床缓解后肾移植的禁忌[4,9]。

表4 AAGN患者移植肾预后的文献比较

MPA：微型多血管炎；WG：Wegener肉芽肿；CSS:变应性肉芽肿血管炎；AAV：ANCA相关性血管炎；BKVAN：BK病毒相关移植肾病;UK:未知

本研究中仅1例在移植后AAV复发，先后血浆置换、甲强龙冲击后血管炎缓解，移植肾功能稳定。国内有个案报道肾移植后3d出现AAV复发[19]，免疫抑制剂治疗未能控制病情，肾移植后3个月移植肾失功摘除。因此，肾移植后仍需要关注AAV复发问题。ANCA种类和水平、免疫功能状态、免疫抑制剂用法均可能影响复发。我们认为复发患者在已有免疫抑制治疗基础上有必要采取其他免疫干预措施控制血管炎活动。文献报道环磷酰胺[12，21]、抗CD20单抗[22]可用于肾移植后AAV复发的诱导和维持治疗。最新的KDIGO指南[5]指出每一例AAV患者肾移植后必须严密监测ANCA水平，并同时在肾移植医生和血管炎医生处随访。

本研究中无病例发生DGF，仅1例出现慢性体液性排斥反应导致移植肾失功，但早期急性排斥反应发生率高达36.4%。在4例发生急性排斥反应的患者中，2例ANCA持续阳性，2例术前、术后ANCA持续阴性。国外报道急性排斥反应发生率差别较大(表4)。血管内皮细胞是急性排斥反应免疫攻击的主要对象，而AAV患者较其他肾脏疾病患者移植肾血管病变往往较重[14]。我们认为AAV患者特殊的体质及潜在的ANCA阳性可能与移植肾急性排斥反应有关。因此，AAV患者肾移植后应更注意此类排斥反应的发生，以防早期移植肾失功。

另外，本研究中女性比例稍高(男女比例1∶ 1.4)，与既往亚洲人群研究数据(1∶ 1.3～1.6)相似[2,23]，其中2例女性患者考虑丙基硫氧嘧啶(PTU)相关AAGN。国内外对此类患者肾移植的预后鲜有报道。本研究中2例PTU相关AAGN患者接受肾移植后无AAV复发，随访末移植肾功能正常，预后良好。

本研究系单中心回顾性研究，缺乏同期非AAV的ESRD患者接受肾移植后预后的对照分析；同时，本研究纳入患者随访时间较短，仅说明本中心此类患者短期预后较好。后续还有待开展多中心、对照性的长期研究来评估AAGN-ESRD患者接受肾移植治疗预后的风险因素。

小结：AAGN患者接受肾脏移植远期移植肾预后好，血管炎复发率低，但术后早期急性排斥反应发生率高，表明应加强抗排斥反应的预防。

1 Jennette JC,Falk RJ.Small-vessel vasculitis.N Engl JMed,1997,337(21):1512-1523.

2 陈樱花,杨柳,陈浩,等.抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎肾脏病理改变与肾脏预后的关系.肾脏病与透析肾移植杂志,2015,24(6):127-133.

3 Marco H,Mirapeix E,Arcos E,et al.Long-term outcome of antineutrophil cytoplasmic antibody-associated small vessel vasculitis after renal transplantation.Clin Transplant,2013,27(3):338-347.

4 Moran S,Little MA.Renal transplantation in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis.Curr Opin Rheumatol,2014,26(1):37-41.

5 Kidney Disease:Improving Global Outcomes (KDIGO) glomerulonephritis Working Group.KDIGO clinical practice guideline for glomerulonephritis.Kidney Int Suppl,2012,2:139-274.

6 Jennette JC,Falk RJ,Andrassy K,et al.Nomenclature of systemic vasculitides Proposal of an international consensus conference.Arthritis Rheum,1994,37(2):187-192.

7 Mengel M,Sis B,Haas M,et al.Banff 2011 Meeting report:new concepts in antibody-mediated rejection.Am J Transplant,2012,12(3):563-570.

8 Mukhtyar C,Lee R,Brown D,et al.Modification and validation of the Birmingham Vasculitis Activity Score (version 3).Ann Rheum Dis,2009,68(12):1827-1832.

9 Hruskova Z,Geetha D,Tesar V.Renal transplantation in anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis.Nephrol Dial Transplant,2015,30 (suppl 1):i159-i163.

10 Rostaing L,Modesto A,Oksman F,et al.Outcome of patients with antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated vasculitis following cadaveric kidney transplantation.Am J Kidney Dis,1997,29(1):96-102.

11 Deegens JK,Artz MA,Hoitsma AJ,et al.Outcome of renal transplantation in patients with pauciimmune small vessel vasculitis or anti-GBM disease.Clin Nephrol,2003,59(1):1-9.

12 Geetha D,Eirin A,True K,et al.Renal Transplantation in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis:a multicenter experience.Transplantation,2011,91(12):1370-1375.

13 Elmedhem A,Adu D,Savage CO.Relapse rate and outcome of ANCA-associated small vessel vasculitis after transplantation.Nephrol Dial Transplant,2003,18(5):1001-1004.

14 Little MA,Hassan B,Jacques S,et al.Renal Transplantation in systemic vasculitis:when is it safe? Nephrol Dial Transplant,2009,24(10):3219-3225.

15 Gera M,Griffin MD,Specks U,et al.Recurrence of ANCA-associated vasculitis following renal transplantation in the modern era of immunosuppression.Kideny Int,2007,71(12):1296-1301.

16 Allen A,Pusey C,Gaskin G.Outcome of renal replacement therapy in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated systemic vasculitis.J Am Soc Nephrol,1998,9(7):1258-1263.

17 Wrenger E,Pirsch JD,Cangro CB,et al.Single-center experience with renal transplantation in patients with Wegener’s granulomatosis.Transpl Int,1997,10(2):152-156.

18 Lionaki S,Hogan SL,Jennette CE,et al.The clinical course of ANCA small-vessel vasculitis on chronic dialysis.Kidney Int,2009,76(6):644-651.

19 柏宏伟,石炳毅,钱叶勇,等.原发性小血管炎行肾移植后早起复发一例.中华风湿病学杂志,2006,10(3):187-188.

20 Rasmussen N,Salmela A,Ekstrand A,et al.Changes in proteinase 3 antineutrophil cytoplasm autoantibody levels in early systemic granulomatosis with polyangiitis (Wegener’s) may reflect treatment rather than disease activity.Clin Exp Rheumatol,2013,31 (1 suppl 75):S38-S44.

21 Nachman PH,Segelmark M,Westman K,et al.Recurrent ANCA-associated small vessel vasculitis after transplantation:A pooled analysis.Kidney Int,1999,56(4):1544-1550.

22 Murakami C,Manoharan P,Carter-Monroe N,et al.Rituximab for remission induction in recurrent ANCA-associated glomerulonephritis postkidney transplant.Transpl Int,2013,26(12):1225-1231.

23 Fujimoto S,Uezono S,Hisanaga S,et al.Incidence of ANCA-associated primary renal vasculitis in the Miyazaki Prefecture:the first population-based,retrospective,epidemiologic survey in Japan.Clin J Am Soc Nephrol,2006,1(5):1016-1022.

(本文编辑 律 舟)

Outcome of patients with ANCA-associated glomerulonephritis after renal transplantation

WANGShaofan*,XIEKenan*,NIXuefeng,LIUZhengzhao,CHENYinhua,CHENGDongrui,WENJiqiu,CHENJinsong,HUWeixin

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China*WANGShaofanandXIEKenanareconsideredtobefirstauthors

HUWeixin(E-mail:huwx@vip.163.com);CHENJinsong(E-mail:chenjinsongkidney@hotmail.com)

Objective：To retrospectively analyze the outcome of kidney allograft for ESRD resulted from ANCA-associated glomerulonephritis(AAGN). Methodology：Eleven patients with AAGN who

renal transplantation (RTx) between 1994 and 2013 were enrolled in this study. Overall allograft outcome, AAV recurrence and the association of the serum ANCA titer with allograft outcome were investigated. Results：All ESRD cases were resulted from microscopic polyangiitis (MPA). Ten patients received renal replacement therapy(RRT)before RTx, with median time of 30.5 (14.8～50.5) months. There’s no clinic activity of AAV with BVAS of zero,The median follow-up was 56(46.5～135)months after RTx. Only one patient (9.09%) experienced AAV recurrence,while four (36.4%) had acute rejection, and one (9.09%) had chronic rejection. At the endpoint of follow-up, eight (72.7%) patients had normal allograft function, while renal insufficiency happened in three patients (27.3%), in which one had allograft failure. There was no death during follow-up. Five years survival rate in patient and allograft was 100% and 90.9% respectively. No significant differences were found in allograft failure, AAV recurrence and rejection in patients differed by serum ANCA titer at RTx time. Conclusion：RTx is a safe and effective option for ESRD secondary to AAV. AAV recurrence was rare under current immunosuppression strategy. However, acute rejections may need more attention and prevention.

ANCA-associated glomerulonephritis end-stage renal disease renal transplantation outcome

10.3969/j.issn.1006-298X.2017.04.004

国家临床重点专科军队建设项目肾脏科专项(2014ZDZK001)；国家科技支撑计划课题(2015BAI12B05，2015BAI12B02)

南京总医院肾脏科 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016),*王少凡和谢轲楠为共同第一作者

胡伟新(E-mail：huwx@vip.163.com)；陈劲松(E-mail：chenjinsongkidney@hotmail.com)

2017-03-21

ⓒ 2017年版权归《肾脏病与透析肾移植杂志》编辑部所有