不同剂量左西孟旦对慢性心力衰竭患者影响的对比研究

曾光豪，金 杰，彭 沪

·疗效比较研究·

不同剂量左西孟旦对慢性心力衰竭患者影响的对比研究

曾光豪，金 杰，彭 沪

目的 比较不同剂量左西孟旦对慢性心力衰竭(CHF)患者的影响。方法 选取2014年1月—2017年1月同济大学附属第十人民医院收治的CHF患者100例，采用抽签法分为A组、B组、C组、D组，每组25例。在常规治疗基础上，A组患者给予米力农(负荷剂量50 μg/kg，维持剂量0.5 μg·kg-1·min-1)治疗，B组、C组、D组患者均给予左西孟旦，负荷剂量均为12 μg/kg，维持剂量分别为0.1 μg·kg-1·min-1、0.2 μg·kg-1·min-1、0.3 μg·kg-1·min-1；4组患者均连续治疗1周。比较4组患者治疗前1 h、治疗24 h、治疗72 h、治疗结束时改良版英国医学研究会呼吸困难量表(mMRC)评分及心率(HR)，治疗前1 h及治疗结束时心功能指标〔包括左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室射血分数(LVEF)、每搏输出量(SV)〕，记录4组患者治疗期间不良反应发生情况。结果 时间与方法在mMRC评分、HR上存在交互作用(P<0.05)；时间在mMRC评分、HR上主效应显著(P<0.05)；方法在mMRC评分、HR上主效应显著(P<0.05)；治疗24、72 h及治疗结束时B、C、D组患者mMRC评分低于A组，治疗24 h C、D组患者mMRC评分低于B组，治疗72 h D组患者mMRC评分低于B组(P<0.05)；治疗24 h D组患者HR高于A组，治疗72 h、治疗结束时D组患者HR高于A、B、C组(P<0.05)。4组患者治疗前1 h LVEDD、LVEF、SV及治疗结束时LVEDD比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗结束时B、C、D组患者LVEF、SV高于A组(P<0.05)。D组患者治疗期间不良反应发生率高于A、B组(P<0.05)。结论 与米力农相比，左西孟旦可更有效地改善CHF患者呼吸困难症状及心功能，且大剂量左西孟旦的改善作用优于小剂量左西孟旦，但大剂量左孟西旦所致心律失常及不良反应发生风险升高，临床应根据患者个体情况及耐受性等选择应用。

心力衰竭；左西孟旦；剂量效应关系，药物；疗效比较研究

曾光豪，金杰，彭沪.不同剂量左西孟旦对慢性心力衰竭患者影响的对比研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2017，25(7)：62-65.[www.syxnf.net]

ZENG G H，JIN J，PENG H.Comparative study for impact on patients with chronic heart failure in different doses of levosimendan[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(7)：62-65.

慢性心力衰竭(CHF)是临床常见危重症之一，是多种心脏疾病的终末阶段，具有致残率及病死率较高等特点，严重威胁患者生命安全[1]。目前，临床上主要采用强心、利尿及扩血管等治疗CHF，以加强患者心肌收缩力并改善患者心力衰竭症状，但整体治疗效果有限。米力农属磷酸二酯酶抑制剂，为正性肌力药，具有确切的正性肌力作用及扩血管作用[2]；左西孟旦是近年来逐渐广泛应用于临床的新型正性肌力药，可有效改善CHF患者心力衰竭症状[3]，但其最佳剂量尚缺乏统一标准[4]。本研究旨在比较不同剂量左西孟旦对CHF患者的影响，为临床合理用药及提高CHF患者临床疗效提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：(1)美国纽约心脏病协会(NYHA)分级Ⅲ～Ⅳ级；(2)左心室射血分数(LVEF)<40%。排除标准：(1)伴有阵发性心房颤动或非持续性室性心动过速者；(2)合并严重肝肾功能不全者；(3)入院前3个月内曾接受左西孟旦或米力农治疗者；(4)妊娠期或哺乳期妇女；(5)对本研究所用药物过敏或存在相关药物禁忌证者。

1.2 一般资料 选取2014年1月—2017年1月同济大学附属第十人民医院收治的CHF患者100例，均符合《慢性心力衰竭诊断治疗指南》[5]中的CHF诊断标准。采用抽签法将所有患者分为A组、B组、C组、D组，每组25例。4组患者性别、年龄、体质指数(BMI)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、NYHA分级及基础疾病比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)，具有可比性。本研究经同济大学附属第十人民医院医学伦理委员会审核批准，所有患者自愿参加本研究并签署知情同意书。

1.3 治疗方法 4组患者入院后均给予常规治疗，包括卧床休息、限盐和限制液体量、抗感染、吸氧等，并给予利尿剂、血管扩张剂及β-受体阻滞剂。A组患者给予米力农(山东新时代药业有限公司生产，国药准字H20070251)治疗，首次负荷剂量为50 μg/kg，于10 min内缓慢静脉推注，维持剂量为0.5 μg·kg-1·min-1，连续用药4 h，1次/d。B组、C组、D组患者给予左西孟旦(齐鲁制药有限公司生产，国药准字H20100043)治疗，首次负荷剂量均为12 μg/kg，并于10 min缓慢静脉推注，B组、C组、D组患者左西孟旦维持剂量分别为0.1 μg·kg-1·min-1、0.2 μg·kg-1·min-1、0.3 μg·kg-1·min-1，均持续泵注24 h，5 d后重复治疗1次。4组患者均连续治疗1周。

1.4 观察指标 (1)比较4组患者治疗前1 h、治疗24 h、治疗72 h及治疗结束时改良版英国医学研究会呼吸困难量表(mMRC)评分及心率(HR)。mMRC 评分标准：无呼吸困难计0分，快走或上坡时气促计1分，步行较常人慢或需休息计2分，平地步行100 m即需休息计3分，因呼吸困难而不能进行户外活动或穿衣脱衣时有气促计4分；mMRC评分越高表明患者呼吸困难程度越严重。(2)分别于治疗前1 h及治疗结束时采用深圳开立科技有限公司SSI-5000型彩色多普勒超声诊断仪检测4组患者左心室舒张末期内径(LVEDD)、LVEF，并计算每搏输出量(SV)。(3)记录4组患者治疗期间不良反应发生情况。

2 结果

2.1 mMRC评分、HR 时间与方法在mMRC评分、HR上存在交互作用(P<0.05)；时间在mMRC评分、HR上主效应显著(P<0.05)；方法在mMRC评分、HR上主效应显著(P<0.05)；治疗24、72 h及治疗结束时B、C、D组患者mMRC评分低于A组，治疗24 h C、D组患者mMRC评分低于B组，治疗72 h D组患者mMRC评分低于B组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗24 h D组患者HR高于A组，治疗72 h及治疗结束时D组患者HR高于A、B、C组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.2 心功能指标 4组患者治疗前1 h LVEDD、LVEF、SV及治疗结束时LVEDD比较，差异无统计学意义(P>0.05)。4组患者治疗结束时LVEF、SV比较，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗结束时B、C、D组患者LVEF、SV高于A组，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

2.3 不良反应 治疗期间A组患者出现低血压1例、心律失常1例，不良反应发生率为8%；B组患者出现低血压1例、心律失常1例，不良反应发生率为8%；C组患者出现低血压2例、心律失常2例，不良反应发生率为16%；D组患者出现低血压4例、心律失常6例，不良反应发生率为40%。4组患者治疗期间不良反应发生率比较，差异有统计学意义(χ2=11.653，P<0.05)；D组患者治疗期间不良反应发生率高于A、B组，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

CHF是多种心脏疾病的终末阶段，具有致残率和病死率较高等特点。目前，国内用于治疗CHF的药物主要包括β-受体阻滞剂、洋地黄类、利尿剂、血管扩张剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂及正性肌力药等，上述药物作用机制各异，临床应用各有侧重，如正性肌力药主要适用于短期顽固性CHF等[6]。左西孟旦是近年来逐渐广泛用于临床的新型正性肌力药，经研究证实其治疗CHF的临床疗效优于米力农，但目前左西孟旦治疗CHF的最佳剂量及安全性等尚存在争议[7]。

米力农属非洋地黄、非儿茶酚胺类传统正性肌力药，兼具扩张外周血管和改善心室舒张功能等作用；左西孟旦属新型正性肌力药，也是钙增敏剂，主要通过与心肌肌钙蛋白C结合而发挥正性肌力作用[8-9]，可有效增强心肌收缩力。研究表明，左西孟旦主要通过作用于血管平滑肌细胞三磷腺苷(ATP)依赖性K+通道而使血管扩张、心输出量增加，进而有效缓解心力衰竭症状[10]，且其药动学具有线性动力学特征[11]；大剂量左西孟旦对磷酸二酯酶Ⅲ具有抑制作用，可有效增加心肌细胞内环磷酸腺苷浓度并降低心肌耗氧量[12]。朱海东[13]研究结果显示，小剂量左西孟旦可有效改善老年重症心力衰竭患者呼吸困难症状及心功能；但左西孟旦易诱发低钾血症、头痛等不良反应，可能与其激活交感神经、改变细胞通透性有关[14-18]。

表1 4组患者一般资料比较

注：BMI=体质指数，SBP=收缩压，DBP=舒张压，NYHA=美国纽约心脏病协会；1 mm Hg=0.133 kPa；a为χ2值

表2 4组患者治疗前后mMRC评分及HR比较

注：mMRC=改良版英国医学研究会呼吸困难量表，HR=心率；与A组比较，aP<0.05；与B组比较，bP<0.05；与C组比较，cP<0.05

表3 4组患者治疗前后心功能指标比较

注：LVEDD=左心室舒张末期内径，LVEF=左心室射血分数，SV=每搏输出量；与A组比较，aP<0.05

本研究结果显示，治疗24、72 h及治疗结束时B、C、D组患者mMRC评分低于A组，治疗24 h C、D组患者mMRC评分低于B组，治疗72 h D组患者mMRC评分低于B组，表明与米力农相比，左西孟旦可更有效地改善CHF患者呼吸困难症状，且大剂量左西孟旦的改善作用优于小剂量左西孟旦；治疗24 h D组患者HR高于A组，治疗72 h、治疗结束时D组患者HR高于B、C组，提示大剂量左西孟旦可能导致心率加快、增加心律失常发生风险；治疗结束时B、C、D组患者LVEF、SV高于A组，提示与米力农相比，左西孟旦可更有效地改善CHF患者心功能。本研究结果还显示，D组患者治疗期间不良反应发生率高于A、B组，提示大剂量左孟西旦所致不良反应发生率升高，临床应加以重视。

综上所述，与米力农相比，左西孟旦可更有效地改善CHF患者呼吸困难症状及心功能，且大剂量左西孟旦的改善作用优于小剂量左西孟旦，但大剂量左孟西旦所致心律失常及不良反应发生风险升高，临床应根据患者个体情况及耐受性等选择应用。本研究样本量较小、观察时间较短，且研究对象仅纳入了60岁以下患者，不同剂量左西孟旦治疗CHF的量效关系、远期疗效及其在60岁及以上老年CHF患者中的应用效果等仍有待在今后的研究中进一步深入探讨。

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(本文编辑：李伟)

Comparative Study for Impact on Patients with Chronic Heart Failure in Different Doses of Levosimendan

ZENGGuang-hao，JINJie，PENGHu

DepartmentofEmergencyMedicine，theTenthPeople′sHospitalAffiliatedtoTongjiUniversity，Shanghai201600，ChinaCorrespondingauthor：PENGHu，E-mail：denkepeng@189.cn

Objective To compare the impact on patients with chronic heart failure in different doses of levosimendan.Methods A total of 100 patients with chronic heart failure were selected in the Tenth People′s Hospital Affiliated to Tongji University from January 2014 to January 2017，and they were divided into A group，B group，C group and D group according to envelope method，each of 25 cases.Based on conventional treatment，patients of A group

milrinone(load-dose was 50 μg/kg，maintenance dose was 0.5μg·kg-1·min-1)，patients of B group，C group and D group received levosimendan(load-dose was 12 μg/kg，maintenance dose was 0.1 μg·kg-1·min-1，0.2 μg·kg-1·min-1and 0.3 μg·kg-1·min-1，respectively)；all of the four groups continuously treated for 1 weeks.British Medical Research Council Dyspnea Scale(mMRC)score and heart rate before 1 hour of treatment，after 24 hours and 72 hours of treatment，and at the end of treatment，index of cardiac function(including LVEDD,LVEF and SV)before 1 hour of treatment and at the end of treatment were compared among the four groups，and incidence of adverse reactions was recorded during the treatment.Results There was interaction between time and method in mMRC score and heart rate(P<0.05)；main effects of time and method were significant in mMRC score and heart rate(P<0.05)；after 24 hours and 72 hours of treatment，and at the end of treatment，mMRC score of B group，C group and D group was statistically significantly lower than that of A group，respectively(P<0.05)；after 24 hours of treatment，mMRC score of C group and D group was statistically significantly lower than that of A group,B group，respectively(P<0.05)；after 72 hours of treatment，mMRC score of D group was statistically significantly lower than that of B group(P<0.05)；after 24 hours of treatment，heart rate of D group was statistically significantly higher than that of A group(P<0.05)；after 72 hours of treatment and at the end of treatment，heart rate of D group was statistically significantly higher than that of A group,B group and C group，respectively(P<0.05).No statistically significant differences of LVEDD，LVEF or SV was found among the four groups before 1 hour of treatment，nor was LVEDD was found among the four groups at the end of treatment(P>0.05)，while LVEF and SV of B group，C group and D group were statistically significantly higher than those of A group(P<0.05).Incidence of adverse reactions of D group was statistically significantly higher than that of A group and B group，respectively(P<0.05).Conclusion Compared with milrinone，levosimendan can more effectively relieve the dyspnea symptom and improve the cardiac function，and high-dose levosimendan has preferable improvement effect than low-dose levosimendan，but risk of arrhythmia and adverse reactions caused by high-dose levosimendan significantly increases，we should choose reasonable dose of levosimendan according to the patient′s individual situation and tolerability on clinic.

Heart failure；Levosimendan；Dose-response relationship，drug；Comparative effectiveness research

彭沪，E-mail：denkepeng@189.cn

R 541.6

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.07.014

2017-04-15；

2017-07-15)

201600上海市，同济大学附属第十人民医院急诊医学科