重组人血管内皮抑素联合化疗治疗晚期皮肤恶性黑色素瘤效果观察

梁宪斌 张雅慧 张燕玲 王艳 张维真

(1.郑州市第三人民医院 肿瘤内科 河南 郑州 450000； 2.郑州中心医院豫欣老年病医院 河南 郑州 450000)

重组人血管内皮抑素联合化疗治疗晚期皮肤恶性黑色素瘤效果观察

梁宪斌1张雅慧2张燕玲1王艳1张维真1

(1.郑州市第三人民医院 肿瘤内科 河南 郑州 450000； 2.郑州中心医院豫欣老年病医院 河南 郑州 450000)

目的观察重组人血管内皮抑素(恩度)联合顺铂治疗晚期皮肤恶性黑色素瘤的临床效果。方法选取2013年8月至2016年4月郑州市第三人民医院收治的46例晚期皮肤恶性黑色素瘤患者，采用随机数表法分为对照组和观察组，各23例。对照组予以达卡巴嗪+顺铂治疗，观察组予以达卡巴嗪+顺铂+重组人血管内皮抑素治疗。比较两组治疗前后肿瘤微血管密度(MVD)及血管内皮生长因子(VEGF)水平，统计对比两组临床治疗效果。结果治疗后观察组VEGF、MVD表达水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组治疗有效率为73.91%(17/23)，高于对照组43.78%(10/23)，差异有统计学意义(χ2=4.394，P<0.05)。结论重组人血管内皮抑素联合化疗治疗晚期皮肤恶性黑色素瘤临床效果显著，能明显降低VEGF、MVD表达水平。

达卡巴嗪；顺铂；重组人血管内皮抑素；恶性黑色素瘤

恶性黑色素瘤(malignant melanoma，MM)是临床较为少见的恶性肿瘤，因其生长速度快，恶性程度高，治疗效果差，受到广泛关注。MM主要在环境及遗传等因素作用下，来源于皮肤或黏膜的色素细胞恶变而形成。临床常表现为皮肤或黏膜表面不规则黑痣，伴有瘙痒、压痛、溃疡、出血等症状。近些年MM发病率每年呈3%～8%比例递增，严重威胁人们身体健康[1]。晚期患者多选择全身化疗，但效果不甚理想[2]。重组人内皮抑素属新型抗肿瘤血管生成药物，可有效抑制肿瘤新生血管形成，发挥抑制肿瘤生长的作用，实验室和既往的临床试验证实其对抑制黑色素瘤细胞增殖有一定效果。达卡巴嗪+顺铂是临床治疗最常用的方案，治疗效果已得到多项临床试验证实。为进一步探讨重组人血管内皮抑素联合达卡巴嗪+顺铂方案治疗晚期MM的临床效果，本研究选取46例MM患者进行分组研究，报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2013年8月至2016年4月郑州市第三人民医院收治的晚期皮肤黑色素瘤患者46例。入组标准：均符合《皮肤性病学》中MM诊断标准[3]；均经手术切除或部分切除活检确认；CT或MRI证实至少有一个远处可测量转移灶；患者或家属均知晓本研究，并签署知情同意书。排除标准：对本研究药物过敏者及其他原因无法完成治疗者。采用随机数表法分为观察组和对照组。观察组男11例，女12例；年龄31～62岁，平均(48.23±8.37)岁。对照组男12例，女11例；年龄30～63岁，平均(49.21±9.03)岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。

1.2治疗方法

1.2.1对照组 接受达卡巴嗪+顺铂治疗：达卡巴嗪(南京制药厂，国药准字H32026231)，静脉滴注达卡巴嗪250 mg/m2+5%葡萄糖250 ml，1次/d，化疗前5 d使用；顺铂(江苏豪森药业，国药准字H20010743)，静脉滴注75 mg/m2+5%葡萄糖250 ml，于第1、8天使用。两种药物28 d为1个周期，共应用4周期。

1.2.2观察组 在对照组基础上联合重组人血管内皮抑素治疗：(山东先声麦得津生物制药，国药准字S20050088)15 mg，静脉滴注，1次/d，持续用药14 d，28 d为1周期，共4个周期。

1.3观察指标于治疗前后使用Weidner技术在高倍显微镜下统计肿瘤微血管密度(microvessel density，MVD)及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表达水平。统计比较两组治疗效果，参照WHO疗效评价标准评估临床治疗效果，显效：CT检查显示肿瘤基本消失；有效：CT显示肿瘤较基线缩小≥50%；无效：CT显示肿瘤较基线缩小<50%或增大或无变化；总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%[4]。

2 结果

2.1VEGF、MVD水平治疗前两组VEGF、MVD表达水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后观察组VEGF、MVD表达水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组VEGF、MVD水平比较个/mm2)

2.2治疗效果观察组治疗总有效率为73.91%，高于对照组43.78%，差异有统计学意义(χ2=4.394，P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗效果比较(n，%)

3 讨论

MM是黑色素细胞病变引起的肿瘤，多发生在皮肤。它是一种恶性程度较高且发病率逐年增长的肿瘤，发病年增长率为3%～5%。MM容易发生远处转移且预后差，约有1/3的患者在初次就诊时就已经发现有远处转移，而20%的早期患者会出现复发或转移[5]。早期患者可行外科手术治疗，中晚期患者以内科综合治疗为主。

临床可用于晚期MM化疗的药物主要有达卡巴嗪、顺铂、卡铂等。达卡巴嗪是近几十年来治疗转移性MM的标准化疗药物[6]。顺铂是临床常用广谱抗肿瘤药物，其中心由两个氨分子及两个氯原子与二价铂构成，属重金属络合物。顺铂主要作用于肿瘤DNA嘧啶碱基及嘌呤，能破坏肿瘤DNA转录及复制，具有强效广谱抗肿瘤功效。重组人血管内皮抑素是我国自主研发的新型抗肿瘤血管形成药物，靶向作用于肿瘤，抑制新生血管形成，通过阻断肿瘤细胞营养供给，促使肿瘤细胞凋亡。韩忠诚等[7]研究指出，顺铂+重组人血管内皮抑素用于恶性胸膜腔积液治疗的疾病控制率高达60%，客观有效率为50%。本研究将传统黑色素瘤化疗方案与抗血管生成药物重组人血管内皮抑制素(恩度)联合应用于MM的治疗，结果显示观察组治疗有效率高于对照组，且治疗后观察组VEGF、MVD表达水平均低于对照组(P<0.05)，提示重组人血管内皮抑素联合化疗治疗MM临床效果显著，能明显降低VEGF和MVD表达水平。这主要得益于联合用药给予肿瘤实质和间质双重打击，化疗药物杀伤肿瘤实质，而抗血管生成药物阻断了肿瘤的新生血管形成，在阻止肿瘤复发及转移过程中发挥着至关重要的作用。VEGF、MVD表达水平降低进一步说明了抗血管生成治疗的效果良好，化疗药物和抗血管生成药物的联合治疗已经在晚期肺腺癌和头颈部肿瘤治疗中获得成功，国外针对MM进行的临床试验也证实抗血管生成治疗在传统化疗的基础上，明显提高了治疗有效率，与本研究相吻合。

综上，重组人血管内皮抑素联合达卡巴嗪+顺铂治疗晚期皮肤MM临床效果显著，能明显降低肿瘤组织中VEGF、MVD表达水平，值得临床推广应用。

[1] 赵增虎,王明贤,黎金洲,等.重组人血管内皮抑素联合DP方案化疗治疗转移性恶性黑色素瘤临床研究[J].山西医药杂志,2016,45(13):1551-1553.

[2] 赵皆,王伟,尚立群,等.重组人血管内皮抑素注射液恩度抑制裸鼠非小细胞肺癌淋巴转移[J].第二军医大学学报,2014,35(6):621-625.

[3] 张学军.皮肤性病学[M].第8版.北京:人民卫生出版社,2013:236-239.

[4] 马家芳,孔燕,崔传亮,等.MITF基因扩增预测重组人血管内皮抑素联合达卡巴嗪一线治疗晚期黑色素瘤疗效的临床研究[J].临床肿瘤学杂志,2013,18(6):494-497.

[5] Eggermont A M,Schadendorf D.Melanoma and immunotherapy[J].Hematol Oncol Clin North Am,2009,23(3): 547-564.

[6] Balch C M,Buzaid A C,Soong S J,et al.Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanom[J].J Clin Oncol,2001,19(16):3635-3648.

[7] 韩忠诚,王芳,柳江.重组人血管内皮抑素联合顺铂治疗恶性胸膜腔积液的疗效[J].中国临床药理学杂志,2013,29(8):587-589.

R 739.5doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2017.15.020

2017-01-16)