心脏再同步化治疗患者临床预后风险评分系统的构建与验证

杨绳文，刘志敏，刘尚雨，丁立刚，陈柯萍，华伟，张澍

心脏再同步化治疗患者临床预后风险评分系统的构建与验证

杨绳文，刘志敏，刘尚雨，丁立刚，陈柯萍，华伟，张澍

目的：创建并验证心脏再同步化治疗（CRT）患者临床预后的风险评分系统。

方法：连续纳入 2010-01至2015-12于我院首次接受CRT的患者367例。随访终点事件为全因死亡（包括心脏移植）和心力衰竭再住院。随机选取300例患者为建模组构建风险评分系统，其余67例为验证组进行验证。采用Cox风险比例回归模型建立评分系统；受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）评价并对比HEAL评分与EARRN评分的区分度；Hosmer-Lemeshow法评价拟合优度；Kaplan-Meier法比较不同评分患者的临床终点。

结果：建模组分析显示，高敏C反应蛋白（HR=1.137， 95%CI：1.072～1.205，P＜0.001）、大内皮素-1（HR=1.934，95%CI：1.066～3.507， P=0.03）、左心房前后径（HR=1.045， 95%CI：1.007～1.084， P=0.02）、纽约心脏协会（NYHA）心功能Ⅳ级（HR=2.583， 95%CI：1.331～5.013， P=0.005）是CRT患者不良预后的独立危险因素。依据危险因素β偏回归系数建立HEAL评分，根据分值划定患者危险分级：＜4分为低危，4～10分为中危，＞10分为高危。低、中、高危分级在建模组和验证组的 ROC曲线下面积分别为0.719（95%CI: 0.629～0.809）和0.708（95%CI：0.539～0.878），该评分可良好地区分不同危险分级患者的临床预后（Log-rank检验，建模组P＜0.001， 验证组P=0.002）。Hosmer-Lemeshow拟合优度较好（P=0.952）。对367例患者分别采用HEAL评分与EARRN评分，发现HEAL评分（AUC：0.763，95%CI：0.692～0.833）较EARRN评分（AUC：0.602，95% CI：0.517～0.687） 区分度更高。

结论：HEAL评分能有效地预测CRT患者不良预后，区分度优于EARRN评分，对于识别高危患者具有临床实践价值。

心脏再同步治疗；危险性评估；预后

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:761.)

心脏再同步化治疗（CRT）是药物治疗无效且合并心脏收缩不同步心力衰竭患者的有效治疗手段[1-3]。然而一部分符合CRT植入指征的心力衰竭患者术后未能明显获益，可能进展为更严重的心力衰竭状态，危及生命。将这部分高危人群识别出来并及时进行积极的治疗（如心脏移植），对于改善患者生活质量，降低死亡率十分有益。

研究发现，肾功能、高敏C反应蛋白（hs-CRP）及大内皮素-1水平等术前指标对于CRT疗效有一定预测作用[4-6]。根据术前指标对需要植入CRT的患者在进行危险分层和风险评估，或将有助于高危人群的预后判断和治疗决策。相比某个单一指标，危险评分系统[7,8]更能综合评估患者术前状态、识别高危患者并对术后生存率和再住院率进行预测。Khatib等[8]发现，通过5个临床常用指标制定的EARRN评分，可以更好预测CRT患者预后，但该评分对中国CRT患者临床预后的评价效能不尽理想[9]。目前尚无针对中国人群植入CRT患者的风险评分系统。本研究通过分析植入CRT患者的临床、超声及生化指标等与临床预后的关系，创建并验证CRT患者的风险预测评分。

1 资料与方法

研究对象及终点事件：连续纳入2010-01至2015-12在我院心律失常中心行首次CRT植入术的患者，排除失访患者15例，共纳入367 例患者。所有患者均符合2013年ESC指南[10]推荐的CRTⅠ、Ⅱa、Ⅱb适应证。研究过程符合赫尔辛基宣言。定义主要终点事件为全因死亡（包括心脏移植），次要终点事件为心力衰竭再住院。

数据收集：通过临床病例系统收集患者临床和影像学相关资料。包括：（1）人口学资料（年龄、性别、体重、身高）、生活方式（吸烟史、饮酒史）、基础心脏疾病（缺血性心脏病、非缺血性心脏病）、伴随疾病（高血压、糖尿病、心房颤动、室性心律失常）、纽约心脏协会（NYHA）心功能分级、术后用药[螺内酯、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB），β受体阻滞剂等]。（2）实验室及影像检查：采集患者入院空腹血，测定血常规、生化全套等结果。术前超声心动图检测采用美国GE公司的Vivid7型彩色多普勒超声心动仪采集患者术前超声心动图指标，其中左心室射血分数（LVEF）测定采用Simpson双平面法。

分组及评分：所有患者进行随机赋值并排序，前300例患者为建模组，余67例患者为验证组。将全部患者进行EAARN评分[8]，具体方法为：（1）植入前LVEF＜22%；（2）年龄≥70岁；（3）心房颤动；（4）估计肾小球滤过率（eGFR）＜60 ml/（min·1.73 m2）；（5） NYHA心功能Ⅳ级。符合上述每条标准各得1分。

统计学分析：所有统计学分析采用SPSS 19.0软件。计量资料中正态分布采用均数±标准差表示，非正态分布采用中位数（四分位间距）表示。两组比较采用独立样本t检验或非参数检验。计数资料采用百分比表示，两组比较采用χ2检验；通过单因素Cox风险比例回归模型筛选出P＜0.05的变量，进入多因素Cox比例风险回归进行分析，并根据风险模型中β偏回归系数对各个独立因素进行赋值，形成评分系统。若计量资料为独立危险因素，采用该指标第75百分位数作为截断值；采用ROC曲线下面积评价区分度；采用Hosmer-Lemeshow检验评价拟合优度，P＞0.05认为模型具有满意的预测拟合程度；双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

患者的基线特征（表1）：纳入研究的367例患者中，男性248例，女性119例，年龄为（61±11）岁；缺血性心脏病占18%（66例），非缺血性心脏病占82%（301例）。经过（21±19）个月的随访，共有53例（14.4%）发生终点事件，其中死亡47例（12.8%），心脏移植6例（1.6%）。建模组与验证组间临床基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 建模组及验证组临床基线资料的对比[例（%）]

表2 建模组单因素Cox回归分析终点事件发生的影响因素

注： NYHA：纽约心脏协会

表3 建模组多因素Cox回归分析CRT患者全因死亡预测因子

建模组分析显示（表2）：hs-CRP、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、大内皮素-1、天门冬氨酸氨基转移酶、高密度脂蛋白胆固醇、总胆红素、直接胆红素、右心室前后径、左心房前后径、NYHA心功能Ⅳ级在单因素Cox风险比例回归中P均＜0.05，将上述指标纳入多因素Cox风险比例回归（表3）发现，hs-CRP（HR=1.137，95%CI: 1.072～1.205，P＜0.001）、大内皮素-1（HR= 1.934, 95% CI：1.066～3.507， P=0.03）、左心房前后径（HR=1.045，95%CI：1.007～1.084, P=0.020）、NYHA心功能Ⅳ级（HR=2.583，95% CI：1.331～5.013，P=0.005）是CRT患者终点事

评分验证：建模组共300例患者，其低、中、高危分级的ROC曲线下面积为0.719（95%CI：0.629～0.809），Kaplan-Meier曲线（图1）显示，相比中、低危患者，高危患者死亡率及心力衰竭再住院发生率更高（Log-rank检验，P均＜0.001）。验证组共67例患者，其低、中、高危分级的ROC曲线下面积为0.708（95% CI：0.539～0.878），Kaplan-Meier曲线（图2）显示，低、中、高危患者间终点事件发生率的差异具有统计学意义（Log-rank检验，P=0.002），Hosmer-Lemeshow拟合度较好（P=0.952）。Kaplan-Meier曲线（图3）显示，全部样本低、中、高危患者心力衰竭再住院率的差异具有统计学意义（Log-rank检验，P＜0.001）。

评分比较：将全部367例患者分别采用HEAL与EARRN进行评分，ROC曲线（图4）显示HEAL评分（曲线下面积：0.763，95%CI：0.692～0.833）件的独立危险因素。

评分建立：依据各危险因素β偏回归系数建立HEAL评分，其中H：hs-CRP＞5.7 mg/L得2分，E：大内皮素-1 ＞0.69 pmol/L得4分，A：NYHA 心功能Ⅳ级得5分，L：左心房前后径＞49 mm 得2分。根据分值划定患者危险分级：＜4分为低危，4～10分为中危，＞10分为高危。较EARRN评分（曲线下面积：0.602，95% CI：0.517～0.687）区分度更高。

图1 建模组低、中、高危患者Kaplan-Meier生存曲线

图2 验证组低、中、高危患者Kaplan-Meier生存曲线

图3 367例低、中、高危患者心力衰竭再住院Kaplan-Meier生存曲线

图4 367例患者HEAL评分与EARRN评分的受试者工作特征曲线

3 讨论

本研究作为第一个基于中国人群的CRT预后评分系统，结合了临床、超声及生化指标，通过纳入hs-CRP、大内皮素-1、NYHA 心功能和左心房前后径预测CRT患者死亡及心力衰竭再住院的发生。HEAL评分通过4个简单易得的指标，建模组与验证组均显示出良好的区分度和拟合度。算法相对简单，易于计算和记忆，临床实用性较强。将心脏移植纳入终点事件，贴合目前临床现状。通过HEAL评分，临床医生可以识别CRT患者全因死亡及心力衰竭再住院的高危患者，提示临床医生及早发现并预防该组人群不良事件的发生，有助于提高生存率、降低心力衰竭再住院率。

本研究发现hs-CRP与大内皮素-1是心力衰竭的独立危险因素。人们认为炎症与慢性心力衰竭的严重程度和预后有关[11]。Cai等[5]、糜家睿等[6]发现术前hs-CRP或大内皮素-1基线水平是慢性心力衰竭远期死亡的独立危险因素。炎症细胞及其释放的细胞因子可能参与心肌损伤，加剧心力衰竭的进展。hs-CRP及大内皮素-1等指标反应心力衰竭患者的免疫激活和低水平的炎症活动，可以作为疾病进展的一个标志，对于反映疾病的预后具有重要的临床实用意义。虽然CRT指南表明合并不同心脏不同步收缩的NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ级患者均适合植入CRT[10]，但有研究发现心功能分级越差的患者死亡率越高[12,13]。而本研究中，NYHA心功能Ⅳ级的患者占所有患者的67.6%，即有一半以上的患者在植入CRT前心功能较差。提示临床医生心功能较差患者植入CRT后死亡率较高，需要进行严密随访和及时的治疗调整，且心力衰竭早期阶段启动CRT可能获得更大收益。同样地，我们发现左心房前后径也是CRT患者远期预后较差的独立危险因素。

既往有研究建立了基于国外人群的CRT预后的评分[8,13,14]。Khatib等[8]创建EAARN评分，纳入NYHA心功能Ⅳ级，eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）,年龄≥70岁，心房颤动，LVEF＜22% 5个指标对CRT患者预后进行评估。但本研究通过对367例患者分别进行HEAL、EARRN评分，并通过ROC曲线对比其区分度，发现HEAL评分的区分度更高（曲线下面积：HEAL：0.763＞EARRN：0.602）。究其原因，EARRN评分纳入人群中缺血性心脏病患者比例较高（42%），术前心功能较差，终点事件发生率更高。而中国人群中，CRT植入患者中非缺血性心脏病所占比例较低（18%），基于欧美人群制定的评分标准并不一定适用于中国人群。而且，EARRN评分定义的终点事件仅为全因死亡，未将心脏移植等心力衰竭终末期的有效治疗手段纳入终点事件，与临床现状尚有差异。

本研究尚属单中心回顾性研究，随访时间较短，样本量有限。未能收集术后各时间点超声心动图指标等数据，无法对CRT反应性进行分析。但作为第一个基于中国人群的CRT预后评分系统，HEAL评分的应用效能将会在多中心、大样本的人群中不断验证和完善，有利于进一步制定出更适合中国人群的评分系统。

结论：HEAL评分系统可有效预测接受CRT患者远期不良临床预后，区分度优于EARRN评分，这对于识别高危患者具有临床实践价值。

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The Derivation and Validation of a Scoring System for Clinical Prognosis in Patients Releiving Cardiac Resynchronization Therapy

YANG Sheng-wen, LIU Zhi-min, LIU Shang-yu, DING Li-gang, CHEN Ke-ping, HUA Wei, ZHANG Shu.
Cardiac Arrhythmia Center, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China

LIU Zhi-min, Email: liucory@163.com

Objective: To create and validate a scoring system for predicting clinical prognosis in patients with cardiac resynchronization therapy (CRT).

Methods: A cohort of 367 consecutive patients

CRT in our hospital from 2010-01 to 2015-12 were enrolled. The endpoint follow-up events were all-cause death including heart transplantation and heart failure re-admission. The patients were randomly categorized into 2 groups: Modeling group, to develop HEAL scoring system, n=300 and Verification group, to validate HEAL model, n=67. HEAL system was established by Cox proportional hazards regression model, discrimination between HEAL and EARRN scoring systems was evaluated by AUC of ROC, HEAL calibration was assessed by Hosmer-Lemeshow test and clinical endpoint evaluation by 2 scoring systems were compared by Kaplan-Meier method.

Results: Modeling group analysis indicated that hs-CRP (HR=1.137, 95% CI 1.072-1.205, P＜0.001), big endothelin-1 (HR=1.934, 95% CI 1.066-3.507, P=0.03), left atrial diameter (HR=1.045, 95% CI 1.007-1.084, P=0.02) and NYHA IV (HR=2.583, 95% CI 1.331-5.013, P=0.005) were the independent risk factors of adverse prognosis in CRT patients. Based on β partial regression coefficient, HEAL scoring system was established to classify the patient’s risk levels: low risk＜4, moderate risk 4-10 and high risk＞10. AUC for risk classification in Modeling group and Verification group were 0.719(95% CI 0.629-0.809) and 0.708 (95% CI 0.539-0.878), HEAL can well distinguish clinical prognosis in patients at different risk levels (log-rank test showed in Modeling group P＜0.001 and in Verification group P=0.002); Hosmer-Lemeshow test presented good calibration, P=0.952. All 367 patients were respectively evaluated by HEAL and EARRN scoring systems, HEAL had the better discrimination than EARRN as AUC 0.763 (95% CI 0.692-0.833) vs AUC 0.602 (95% CI 0.517-0.687). Conclusion: HEAL scoring system can effectively predict adverse prognosis in CRT patients, it had the better discrimination than EARRN system and was valuable to distinguish high risk patients in clinical practice.

Cardiac resynchronization therapy; Risk assessment; Prognosis

book=761,ebook=37

2016-08-25）

（编辑：漆利萍）

100037 北京市，北京协和医学院 中国医学科学院 国家心血管病中心 阜外医院 心律失常中心

杨绳文 硕士研究生 主要从事心律失常研究 Email：verayang1990@163.com 通讯作者：刘志敏 Email：liucory@163.com

R54

A

1000-3614（2017）08-0761-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.08.008