同步放化疗与单纯放疗在宫颈浸润癌的近期疗效及安全性比较

周荣向 杨军 林春扬 于晓雨 钟思

·论著·

同步放化疗与单纯放疗在宫颈浸润癌的近期疗效及安全性比较

周荣向 杨军 林春扬 于晓雨 钟思

目的 探讨不可手术宫颈浸润癌同步放化疗与单纯放疗近期疗效及安全性，评估患者的耐受性及生活质量的变化。方法 选择收治的Ⅱa～Ⅲ期子宫颈癌患者54例，按病理分为鳞癌49例，腺癌5例；按临床分期分为Ⅱa期8例，Ⅱb期15例，Ⅲ期31例。患者随机分为2组：A组29例，同步放化疗；B组25例，单纯放疗。比较2组患者近期疗效、血液学不良反应、非血液学不良反应、生活质量方面及治疗依从性。结果 54例患者全部完成治疗，无因治疗不良反应而退组或死亡，A组CR、PR、SD、PD分别是79.3%、6.9%、3.4%、10.3%，B组CR、PR、SD、PD分别是56.0%、12.0%、20.0%、12.0%。A组与B组有效率分别为86.2%、68.0%，差异均有统计学意义(P<0.05)。A组骨髓抑制、放射性直肠膀胱反应及消化道反应发生率均高于B组(P<0.05)。及时对症治疗后，患者均可耐受治疗。结论 同步放化疗治疗宫颈浸润癌可提高近期疗效；以铂类为基础的化疗参与到放疗中，患者能耐受，未出现重度的急性放射损伤，从治疗结果看，患者从联合化疗中获益，与化疗联合应用安全、有效，远期疗效及远期毒性反应尚有待进一步观察。

宫颈浸润癌；同步放化疗；单纯放疗；安全性

在全世界女性恶性肿瘤的发病率中宫颈癌的发病率仅仅低于乳腺癌，是比较常见的妇科疾病,并且在一些发展中国家发病率位于第一位[1-3]。所以关于宫颈癌的治疗就成为了非常关键的问题。在很多的宫颈癌治疗方法中，同步放疗是现在临床上最主要的方法。虽然放疗以及化疗都可以对宫颈癌的治疗产生一定的影响，但是同步化疗的作用机制并不是将两者的方法简单的叠加到一起，而是因为化疗药物对放疗敏感性有增强的作用，所以可以提高放疗的效果[4,5]。本研究的目的在于对照宫颈癌的同步放疗以及单一的放疗的疗效，同时对患者的耐受性以及生活质量进行评价。比较这两种患者的治疗效果以及不良反应，是否存在不同之处。最后确定同步化疗在宫颈癌治疗中的作用和地位。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015年5 月至2016年5 月解放军第421医院妇产科收治的子宫颈浸润癌患者54 例，治疗前1周内完成治疗前相关检查，有阳性病病灶部位和易出现转移如盆壁、阴道、肾等部位采用阴道镜检查、宫颈管诊刮术、宫腔镜检查、静脉肾盂造影及肺、骨X 线检查，了解原发病灶、盆腔内淋巴结及是否有转移病灶后，确定并测量可测量靶病灶与不可测量非靶病灶；治疗前完善血尿常规、血生化、肝肾功能、心电图等检查。54例患者中鳞癌49例，腺癌5 例；根据2000 年FIGO(国际妇产科联盟)分期标准(Ⅱ 期23 例，其中Ⅱa 期8 例，Ⅱb期15 例)，Ⅲ期31例；年龄29～70 岁，中位年龄51.5 岁。患者的首发症状，接触性出血17 例，月经不规则11 例，阴道分泌物增多7例，乏力6 例，盆腔疼痛6 例，腹股沟浅淋巴肿4 例，无症状体检确诊5 例。本研究所有试验均得到医院伦理委员会批准，并且患者均签署知情通知书。

1.2 方法 患者采用信封抽取法随机非盲分组方法分为A、B组，A 组29 例(Ⅱa 期4例，Ⅱb 期9例，Ⅲ 期16例)，B 组25 例(Ⅱa 期4例，Ⅱb期6例，Ⅲ期15 例)。

1.2.1 A组处理:进行同步化放化疗，放疗方法与B组相同， 用TC(紫杉醇+顺铂)方案联合化疗。紫杉醇135 mg/m2第1天持续3 h 静脉滴注，顺铂 40 mg 静脉滴注，第1、2、3 天。同时给予盐酸格拉斯琼止吐，紫杉醇化疗前12 h口服地塞米松20 mg，用药前30 min 静注地塞米松10 mg，苯海拉明50 mg，西咪替丁300 mg，预防胃肠不良反应及过敏反应；定期进行血液常规检查及肝肾功能和电解质的检查，然后再进行合适的治疗； 21 d为1个疗程，共进行4周期。并按WHO 抗癌药物毒副反应分度标准记录毒副反应，每2个周期化疗结束后对患者目标病灶复查1次，全部治疗结束之后1个月再进行1次检查。

1.2.2 B组处理:在体外进行照射，采用6 MV 的X 线直线加速器三维适形放疗照射子宫、宫颈、宫旁、部分阴道以及髂外、髂内、闭孔等淋巴结，DT 45 Gy/25f/5 W,1.8Gy/f，外放疗结束后到外院行后装放疗，采用192Ir高剂量后装治疗机，2f/1 W，每次500～600 cGy，共6次。定期进行血液常规检查及肝肾功能和电解质的检查，然后再进行合适的治疗。每42天对患者目标病灶复查1 次，全部治疗结束之后1个月再进行1次检查。

1.2.3 治疗过程中不良反应的处理:如果出现恶心呕吐，使用盐酸格拉斯琼3 mg，然后进行静脉冲洗，必要时再适当追加，对于在放疗期间有恶心呕吐反应的患者在放疗前预防应用1次。在治疗的时候如果出现了白细胞数少于3.0×109/L，并且处于同步放疗的过程中，使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)75 μg/d，皮下注射，连续1周至连续2次查白细胞如果在5.0×109/L以上就立刻停止；如果血小板降低到50.0×109/L以下，使用白细胞介素-11(IL-11)600 万/d皮下注射，当血小板达到100×109/L后停药；治疗中复查ALT>正常值的1.5 倍加用护肝降酶药物；在化疗过程中注意保护肾脏，特别是用顺铂前后加强水化利尿，化疗间歇期尿素氮高于正常上线后予以利尿、碱化尿液降低血尿素氮治疗，使其维持在正常范围内；对于治疗中出现盆腔炎、放射性肠炎和放射性皮炎及阴道炎影响消化或出现排尿困难的予以止痛保护消化道、膀胱黏膜处理；对于消化道黏膜反应重者特别是出现较重者，行胃肠外营养及时补充生理需要，增强对治疗的耐受性。同进注意对其他毒性反应的观察和处理，以保证能顺利完成治疗计划。

1.3 疗效评价 相关疗效评价根据RECIST1.1(response evaluation criteria in solid tumors)标准进行。

1.4 生活质量评估 生活质量(quality of life,QOL)按医科院肿瘤医院孙燕教授《内科肿瘤学》(2001年)我国癌症患者的生活质量评分标准的12 项指标进行评估，评价时间与疗效评价时间同步，且随访中也给予记录。

1.5 不良反应评价分级标准 按 WHO 抗肿瘤药物急性及亚急性反应分级标准进行分级，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级；按RTOG 标准评价放射性损伤，并每周记录。

1.6 治疗依从性评估 试验终点后，对每组患者治疗情况进行统计分析，了解支持治疗使用情况，有否治疗中出组，及出组原因进行分析，是否与治疗相关，了解治疗的依从性在2组中是否有差别。

1.7 随访方法 在宫颈浸润癌治疗结束后，患者一般在出院后第1个月行第1次随访，以后每2～3 个月来院复查，有症状的患者应该作相应的检查；不能来院检查的用信函或电话的方式了解近期状况，失访患者按死亡处理，具体时间为2013年8月到2015年2月。

2 结果

2.1 患者治疗情况 全部 54 例患者，无退组及死亡病例，有2 例患者因治疗不良反应而延长了治疗时间。A组1例患者出现了Ⅳ级白细胞下降，WBC 最低时为0.9×109/L；B组1例为Ⅲ级阴道炎导致阴道粘连，停止放疗加用对症支持治疗后好转；患者按计划完成了治疗。

2.2 近期疗效评价 按 RECIST 1.1评价标准：A组和B组的有效率(CR+PR)分别为86.2%和68.0%，差异有统计学意义(P<0.05)。症状好转总有效率(消失+好转)为83.4%，A组为86.2%，B组为68.0%。见表1、2。

表1 2组患者治疗后近期疗效比较 例(%)

注：与A组比较，*P<0.05

表2 2组患者症状转归情况 例

2.3 血液学不良反应 A组中出现1例Ⅳ级的白细胞降低，剩下的都是Ⅲ级或者以下，2组间差异有统计学意义(P=0.455)。2组血红蛋白，全部都是一级白细胞降低(P=0.147)；对于2组血小板降低，全部表现为一级和二级变化，无Ⅲ级或以上下降发生(P=0.233)。当治疗中出现Ⅱ级或以上白细胞降低、Ⅲ级或以上的血小板下降时，按前述的治疗方法予以升细胞和血小板处理。见表3～5。

表3 血液学不良反应(WHO抗肿瘤药物急性及亚急性反应分级标准分级) 例

注：与A组比较，*P<0.05

表4 2组患者治疗过程中白细胞变化 ±s

注：与A组比较，*P<0.05

表5 2组患者治疗过程血小板变化

组别治疗前治疗中最低值治疗结束时治疗后1个月A组(n=29)147.2±56.772.9±19.581.9±20.4143.6±38.3B组(n=25)138.3±45.4112.3±16.8*120.1±17.0*145.5±34.9

注：与A组比较，*P<0.05

2.4 非血液学不良反应 对于非血液的不良反应基本上都是Ⅰ级或者Ⅱ级反应，并且Ⅲ级不良反应只是出现在消化道反应以及阴道炎中，未见Ⅳ级不良反应的出现。见表6。

2.5 2组生活质量比较 对于治疗前体重下降≤5%、血红蛋白下降者，生活质量评分下降明显，对治疗的耐受性明显降低。见表7。

2.6 治疗依从性 2组患者中，治疗相关并发症的处理情况：G-CSF 的使用：A 组15 例，B 组7 例；应用时间7～12 d。因消化道反应给予静脉营养者，A 组21 例，B 组13 例。A 组中有2 例出现了化疗药液外渗经局部治疗后15～19 d痊愈。

3 讨论

宫颈浸润癌临床发病率较高，发病部位为子宫颈上皮，发病人群主要集中于45～55岁女性，早期宫颈浸润癌的5年生存率达90%，但晚期仅为10%[6]。有研究[7]指出，宫颈浸润癌发病与过早性生活以及人类乳头状瘤病毒、疱疹病毒等的感染有关。目前，宫颈浸润癌的治疗手段较多，早期患者可选择根治性手术，中晚期患者可选择放化疗进行治疗，但无论哪种治疗方式，都需要严格把握适应证和禁忌证[8]。

20世纪80年代前，临床医师经常用放疗治疗中晚期子宫颈癌。目前的宫颈癌放射治疗技术水平不断提高，原因是相关设备的不断完善与快速发展，这使得治疗宫颈癌方面最受认可的是放射治疗[6]，这一治疗手段还可以用于治疗不同时期的浸润性宫颈癌。

表6 非血液学不良反应 例

表7 2组生活质量变化 分，±s

对于宫颈浸润癌的标准治疗模式为外照射与近距离腔内放疗结合方法。可是，实际的治疗过程中总会有一些失败案例，失败原因主要是局部复发、癌细胞向远处转移。有研究[9]指出，采用放射治疗剂量加大的治疗方式，实际上并不能提高肿瘤的控制效率，还会进一步伤害放射部位，引起一些并发症、后遗症。先进行的放疗的联合手段会使得组织纤维化，对局部化疗药物有影响，而先使用化疗的联合手段在连续几个疗程的化疗后会影响机体的免疫机能，还有可能出现肿瘤在治疗间歇期再增殖的情况[10]。

有专家指出，将化疗和放疗一起使用能够减少这些缺点，并在短期内有治疗效果[11]。目前，放化综合治疗是多种恶性肿瘤临床治疗中最常见的组合模式，同步放化疗即在放疗的同时，给予患者口服或静脉的化疗药物，包括单独使用同步放化疗、术前同步放化疗、术后同步放化疗等。在联合治疗的药物选择上顺铂是最佳选择，该药是目前最常用的金属铂类络合物，顺铂有破坏DNA复制和转录的功能，高浓度时也抑制RNA及蛋白质的合成，因此具有强效广谱抗肿瘤效果。Lee等[12]研究表明，顺铂不但可以直接对抗肿瘤，还有放射增敏疗效。所以，在这次的临床试验中选用的是顺铂化疗与放射治疗，并在临床上观察。有效率方面同步放化疗组强于单纯放疗组(P<0.05)；针对5年生存率方面，因为观察时间未达到5年，因此无结果。患者对紫杉醇、顺铂有耐受性，此疗效受到肯定，得出结论：它可以安全的与放疗联合使用。关怀等[13]将结果显示放化疗联合治疗组的总体生存率提高了16%，无进展生存率提高了12%，并且Ⅰ～Ⅱ期患者提高更加明显。化放疗组的局部控制率提高了OR 0.61，远处转移控制率提高了0.57(P<0.01)。大量国内外研究报道中也对同步放化疗在宫颈癌治疗中的效果进行了肯定，证实该方案在提高短期抗肿瘤效果和降低远期复发方面效果显著。但长期服用化疗药物随之而来的是毒副作用问题[14,15]。针对化疗组的患者来说Ⅲ～Ⅳ度血液学毒性反应增加很多，胃肠道毒性反应增加也十分明显。这一研究中证明出在宫颈癌患者的治疗过程中联合化放疗作用明显。

同步放化疗容易产生一定的毒副反应，临床实践表明，一线化疗药物的常见毒副反应较多，包括肾脏毒性、消化系统毒性、造血系统毒性以及神经毒性等，严重影响预后[16]。所以应该对顺铂对肾脏的毒性以及神经毒性加以重视。本文的临床研究主要是采用顺铂静脉滴注的方法。由于在同步放化疗的过程中需要注意水化和间隔时间的问题，所以在同步放化疗组中没有发现肌酐以及尿素氮的变化，也没有出现耳鸣耳聋等现象。和单纯放疗组相比较，同步放化疗组中的白细胞降低速率要远远高于放疗组，但是其下降程度基本在Ⅰ～Ⅱ度。经过适当的处理以后，大多数能够在很短的时间恢复。2组的恶心呕吐发生的概率存在一定的统计学差异，但是同步放化疗组的程度主要以Ⅱ、Ⅲ度为主，而放疗组主要以I、Ⅱ度为主。通过一定的药物治疗以后，病情得到一定的缓解，也没有对治疗的过程产生影响。笔者认为同步放化疗组的白细胞降低速率以及恶心呕吐的发生概率远远高于放疗组，但是其他的毒副作用没有太大的差别。但也需要考虑患者的体质以及病情等实际情况，避免无法耐受不良反应而影响治疗方案的实施。

对于宫颈浸润癌的患者来说，应该在临床研究的过程中，适当的加入对生活质量的评估，即健康的体质(health-relatedQOL，HRQOL)[17]。对患者生活质量的评估能够为临床试验的结果以及临床实践提供一定的信息。现在生活质量已经成为宫颈癌的独立预后因素，并且是一种终结的评估方法(end stage measure)，也是全部疾病结局的指标中最敏感并且最有代表性的指标[18]。和传统的只考虑生存时间以及生存几率的方法比较而言，生活质量的评估具有非常重要的意义，能够对患者的主观感受发挥作用，现在已经成为临床研究中的重点内容[9-11]。对于本文的实验研究来说，研究的对象是目前的治疗效果、不良反应以及生活质量，因此生活质量的量化表主要选择的是由孙燕教授撰写的我国的癌症患者的生活质量的调查表，尽管非常简单，但是考虑到生活质量属于本次试验的目标之一，又因为这个量化表在临床应用的时间比较长，而且非常适合我国的癌症患者[12,13,19,20]。

患者生活质量从治疗前、中、后的结合评分来看，治疗中评分是下降的，治疗结束1个月后，评估生活质量其评分能恢复到接近治疗前水平，对于治疗有效的患者，其评分甚至高于治疗前。患者对治疗的态度及自身对癌症的认识两方面特别对于疗效评价为有效或者经治疗症状改善明显的患者是增加的，从治疗前的绝望、恐惧、不配合到接受、理解、有信心，其中有治疗和科学宣教的两方面因素。2组生活质量综合评分在整个治疗中，并没有统计学差异，说明同步放化疗和单纯放疗对生活质量的影响上是相似的。值得注意的是，同步放化疗治疗期生活质量总体呈现下降的趋势，和治疗相关性因素关系密切。除此之外，在以后的临床实践工作中，要密切观察患者在治疗期的生活质量的改变，然后从心理以及生理方面加强关心和支持，这样的话可以对未来患者的生活质量的提高提供一定的保障。

综上所述，宫颈浸润癌同步放化疗模式不良反应可以耐受，但骨髓抑制及消化道发生率是增加的，值得临床关注；同步放疗以及化疗对宫颈浸润癌进行治疗，这样的话就可以提升近期的治疗效果。对于是不是对后期的生存产生一定的影响，还需要进行更加细致的随访和观察；宫颈浸润癌同步放化疗与单纯放疗时，患者的生活质量下降，加强治疗期的心理和生理支持治疗值得临床重视；以铂类为基础的化疗疗效肯定，患者能够耐受，与放疗联合应用安全，最佳的放化疗联合方案仍待进一步研究。

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Comparative study on the short-term efficacy and safety between concurrent chemoradiotherapy and simple radiotherapy in treatment of invasive cervical cancer

ZHOURongxiang*,YANGJun,LINChunyang*,etal.

*DepartmentofGynaecologyandObstetrics,The421thHospitalofPLA,Guangzhou510318,China

Objective To investigate and compare the short-term efficacy and safety between concurrent chemoradiotherapy and simple radiotherapy in treatment of invasive cervical cancer,and to evaluate the changes of tolerance and life quality of patients.Methods Fifty-four patients with invasive cervical cancer at stage Ⅱa～Ⅲ were randomly divided into two groups, concurrent chemoradiotherapy group (group A,n=29) and simple radiotherapy group (group B,n=25),including 49 cases of squamous cell carcinoma and 5 cases of adenocarcinoma by pathology,and 8 cases at stage Ⅱa,15 cases at stage Ⅱb,31 cases at stage Ⅲ according to the clinical staging.The short-term efficacy,hematological adverse reactions,non hematologic adverse reactions,life quality and treatment compliance were observed and compared between two groups.Results All the patients completed the planned treatment without withdrawing or death because of the side effects. The CR,PR,SD,PD in group A were 79.3%,6.9%,3.4%,10.3%,respectively,which were 56.0%, 12.0%,20.0%,12.0%,respectively in group B.There was a significant difference in effective rate between group A and group B (86.2% vs 68.0%,P<0.05). The incidence rates of bone marrow depression,radioactivity archo-cystitis and digestive tract reaction in group A were significantly higher than those in group B.Moreover,the patients in both groups had treatment tolerance well.Conclusion The concurrent chemoradiotherapy in treatment of invasive cervical cancer can increase short-term efficacy,with better treatment tolerance, obvious effectiveness and safety,without obvious acute radiation injury,however,its long-term outcomes and side effects still need to be observed further.

advanced cervical cancer;concurrent chemoradiotherapy; simple radiotherapy;safety

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.17.003

510318 广州市，中国人民解放军第421医院妇产科(周荣向、林春扬、于晓雨、钟思)；中国人民解放军92390部队卫生防疫检验所(杨军)

杨军，510318 广州市，中国人民解放军92390部队卫生防疫检验所；

E-mail:zrx2106@126.com

R 711.74

A

1002-7386(2017)17-2573-05

2017-03-11)