蒙脱土负载碘催化多组分合成咪唑衍生物

尹晓刚, 王琳琳, 杜 莹, 龚 维, 陈 卓(贵州师范大学 化学与材料科学学院 贵州省功能材料化学重点实验室，贵州 贵阳 550001)

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蒙脱土负载碘催化多组分合成咪唑衍生物

尹晓刚, 王琳琳, 杜 莹, 龚 维, 陈 卓*
(贵州师范大学 化学与材料科学学院 贵州省功能材料化学重点实验室，贵州 贵阳 550001)

以苯偶酰(1)、苯甲醛(2a)、苯胺(3)和醋酸铵(4)为原料，蒙脱土负载碘和三乙烯二胺(DABCO)为催化剂，通过多组分法合成了6种1,2,4,5-四芳基-1,3-咪唑衍生物，其结构经1H NMR和IR确证。对反应条件进行了优化。结果表明：在最优反应条件{以10 mol%MMT/I2为催化剂，10 mol%DABCO为碱，正丁醇为溶剂，原料配比r[n(1)∶n(2a) ∶n(3) ∶n(4)]=1.0 ∶2.0 ∶2.0 ∶8.0，于110 ℃反应16 h}下，产率最高为91.5%。

苯偶酰; 苯甲醛; 苯胺; 蒙脱土负载碘; 催化; 1,2,4,5-四苯基-1,3-咪唑; 合成

咪唑类化合物是重要的含氮杂环化合物，其特殊结构决定了咪唑及其衍生物的独特性能，如抗病毒、杀菌、杀虫、抗炎、调节植物生长及毒性低等[1,3]；而多取代咪唑在咪唑类化合物中是较为重要的化合物，在化学、医药、生物即发光等领域具有广泛的应用[4-7]。因此，含有咪唑结构的化合物在新药开发和生物化学等领域的研究具有重要意义，其中多取代咪唑类化合物也日益受到研究人员的重视，其合成方法也备受关注。

多取代咪唑类化合物包括三取代咪唑和四取代咪唑，其中常见的是2,4,5-三取代咪唑及1,2,4,5-四取代咪唑。1,2,4,5-四取代咪唑的可以由苯偶酰、胺、醛和醋酸铵四组分“一锅法”反应[8]合成。“一锅法”合成法较传统分步合成法具有较高的经济性和选择性，在有机合成中应用日益广泛[9-10]。近年来，研究人员利用微波促进合成多取代咪唑，操作简单、副反应少[11-12]，但合成条件较为苛刻，需要高温高压，不易于工业化，后续研究中研究人员采用不同的催化剂弥补微波的不足，如SBA-Pr-SO3H[13]、M/SAPO-34(M=Fe, Co, Mn, Cu)[14]、杂多酸[15-16]、InCl3[17]等，均取得了良好的效果，但不少催化剂存在原料不易得、成本高、难制备等缺点。

Scheme 1

分子碘廉价易得，绿色环保，是一种温和的Lewis酸，可做催化剂，但碘易升华，在使用过程易损耗，影响催化效率。碘与活性炭、蒙脱土、硅胶、分子筛等负载后催化有机反应具有易分离纯化、可循环使用、稳定性高等优点。蒙脱土是具有层状结构的硅酸盐矿物，储量丰富且价格低廉，是良好的催化剂载体。本课题组以蒙脱土负载碘催化合成了KP550[18]、芦竹碱[19]、双吲哚甲烷及其衍生物[20]，均取得良好效果。

本文采用蒙脱土负载碘和三乙烯二胺(DABCO)为催化剂，苯偶酰、苯甲醛、苯胺和醋酸铵为原料，通过多组分法合成了6个1,2,4,5-四芳基-1,3-咪唑衍生物(5a～5f, Scheme 1)，其结构经1H NMR和IR确证。考察了碱、催化剂用量、溶剂、反应时间、反应温度和原料配比对产率的影响。在最优反应条件下，产率最高达91.5%。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

X-6型显微熔点仪(温度未校正)；ZF-I型三用紫外分析仪；AvanceIII 400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；IS5型傅立叶变换红外光谱仪(KBr压片)。

仲丁醇和异戊醇，天津市致远化学试剂有限公司；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、DABCO、吡啶和碘，国药集团化学试剂有限公司；蒙脱土K-10(MMT)，阿拉丁试剂(上海)有限公司；醋酸铵、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠，天津市华盛天和化工商贸有限公司；MMT/I2，实验室自制；实验用水为二次蒸馏水；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 蒙脱土负载碘(MMT/I2)的制备[21]

在100 mL圆底烧瓶中加入无水乙醇25 mL和碘单质2.54 g(0.01 mol)，搅拌使其溶解；加入蒙脱土K-10 5.00 g，于室温反应1 h。减压蒸出溶剂，于60 ℃干燥至恒重，通过蒙脱土质量增重计算得MMT/I2中I2的负载量为22.7%，放入干燥器备用。

(2) 5a～5f的合成(以5a为例)

在反应瓶中依次加入苯偶酰(1)0.021 g(0.1 mmol)、苯甲醛(2a)0.021 g(0.2 mmol)、苯胺(3)0.019 g(0.2 mmol)、醋酸铵(4)0.062 g(0.8 mmol)、 MMT/I2(10 mol%)、 DABCO(10 mol%)及正丁醇2 mL，搅拌下于110 ℃反应16 h。冷却至室温，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，萃取液减压蒸馏得粗品，用无水乙醇重结晶得白色固体5a 0.034 g，产率91.5%。

用类似方法合成5b～5f。

1,2,4,5-四苯基咪唑(5a): 白色固体，m.p.219.4～220.6 ℃;1H NMR(400 MHz)δ: 7.29～7.35(m, 6H), 7.50～7.52(m, 4H), 7.73～7.75(m, 2H), 8.16～8.18(m, 2H); IRν: 3 413.95, 3 049(C—H), 1 617(C=N), 1 601, 1 496, 1 396(C—N), 765, 696 cm-1。

2-(4-氯苯基)-1,4,5-三苯基咪唑(5b): 白色固体， m.p.154～155 ℃;1H NMR(400 MHz)δ: 6.76(m, 2H), 7.14～7.20(m, 6H), 7.30(d,J=5.7 Hz, 2H), 7.40～7.47(m, 7H), 7.58(d,J=7.4 Hz, 2H); IRν: 3 416, 2 976(C—H), 1 618(C=N), 1 485, 1 400, 1 384(C—N), 829, 764, 695(C—Cl) cm-1。

2-(2-氯苯基)-1,4,5-三苯基咪唑(5c): 白色固体，m.p.201.6～203.4 ℃;1H NMR(400 MHz)δ: 7.64～7.14(m, 12H), 7.72(d,J=7.3 Hz, 2H), 8.48(d,J=7.7 Hz, 1H)； IRν: 3 415, 3 132(C—H), 1 636(C=N), 1 602, 1 479, 1 384(C—N), 761, 733, 693(C—Cl) cm-1。

2-(2-甲氧基苯基)-1,4,5-三苯基咪唑(5d): 白色固体，m.p.213.1～215.7 ℃;1H NMR(400 MHz)δ: 8.56～8.49(m, 1H), 7.73(d,J=7.5 Hz, 2H), 7.51(d,J=7.4 Hz, 2H), 7.44(d,J=7.3 Hz, 2H), 7.36～7.23(m, 4H), 7.15(t,J=7.5 Hz, 1H), 7.06(d,J=8.3 Hz, 1H)； IRν: 3 417, 2 974(C—H), 1 633(C=N), 1 469, 1 384(C—N), 1 048.8(C—O), 880, 764, 694 cm-1。

2-(4-甲基苯基)-1,4,5-三苯基咪唑(5e): 白色固体，m.p.185～187 ℃;1H NMR(400 MHz)δ: 2.26(s, 3H), 7.07(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.16～7.18(m, 1H), 7.23～7.25(m, 6H), 7.27～7.32(m, 8H), 7.51(d,J=8.0 Hz, 2H); IRν: 3 414, 2 967(C—H), 1 617(C=N), 1 494, 1 384(C—N), 1 248(C—O), 829, 765, 695 cm-1。

2-(4-硝基苯基)-1,4,5-三苯基咪唑(5f): 白色固体，m.p.241.2～242.1 ℃;1H NMR(400 MHz)δ: 7.82(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.64(d,J=27.6 Hz, 2H), 7.55～7.20(m, 11H), 2.42(s, 3H)； IRν: 3 427, 3 134(C—H), 1 601(C=N), 1 493, 1 384(C—N), 1 128, 823, 764, 695 cm-1。

2 结果与讨论

2.1 催化剂、碱及溶剂对产率的影响

首先考察催化剂(MMT、 I2和MMT/I2)对产率的影响，结果见表1。由表1可见，以MMT和I2为催化剂时，产率分别为22.6%和21.6%，均低于MMT/I2的催化效率(24.7%, No.3)说明MMT/I2作催化剂具有一定的协同作用，MMT大的比表面积可加速反应同时提高产率。

表1 催化剂、碱及溶剂对产率的影响a

a1 0.1 mmol， 2a 0.2 mmol， 3 0.2 mmol， 4 0.8 mmol，催化剂用量为15 mol%，溶剂2 mL，反应温度70 ℃，时间12 h；b碱用量为15 mol%。

以MMT/I2为催化剂，叔丁醇为溶剂，考察碱对产率的影响。实验结果表明：当以有机碱三乙胺、DABCO及吡啶为添加剂时，产率为DABCO>吡啶>三乙胺(No.4～6)；进一步考察添加无机碱NaOH及Na2CO3时的产率，实验结果显示NaOH的催化产率大于Na2CO3；且添加DABCO时产率(33.9%)较添加NaOH产率(21.6%)高。推测原因可能是碱性较强或较弱均不利于反应进行。因此选用碱性中等的DABCO为碱。

进一步考察不同溶剂对产率的影响，可以看出，在强极性质子溶剂甲醇中产率为24.0%(No.9)、乙醇中产率为35.5%(No.10)，而水中产率仅有10.6%(No.16)；在极性中等的质子性溶剂正丁醇、仲丁醇、叔丁醇中产率分别为53.9%(No.19)， 42.7%(No.20)和33.9%(No.4)，极性较强的非质子性溶剂DMSO、乙腈及DMF中产率分别为35.3%(No.12), 28.9%(No.15)和30.2%(No.11)，极性较弱的溶剂乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、石油醚中的产率分别为3.6%(No.14)， 41.9%(No.18)， 16.6%(No.17)及38.4%(No.13)；产率随溶剂极性呈现不规律变化，推测该反应产率不但与溶剂极性有关，也受到原料及产物的溶解性影响。因此，最佳溶剂为正丁醇。

2.2 催化剂用量、反应时间、温度及原料摩尔比对产率的影响

为优化MMT/I2催化合成四取代咪唑的条件，进一步对催化剂用量、反应时间、反应温度及原料配比[r=n(1) ∶n(2a) ∶n(3) ∶n(4)]进行考察，实验结果见表2。

表2 催化剂用量、反应时间、温度及原料摩尔比对产率的影响*Table 2 Effects of catalyst, time, temperature, and molar ratio on yield

*1 0.1 mmol，溶剂用量2 mL; A～D依次为反应温度，催化剂用量,反应温度和产率;ar=n(1) ∶n(2a) ∶n(3) ∶n(4)。

由表2可以看出，反应温度为50 ℃时产率仅为30.4%(No.1)，随着温度升高产率逐渐增大，温度升高至110 ℃时，产率达到68.8%(No.4)，筛选得到最佳温度为110 ℃；随后对催化剂的用量进行了考察，随着催化剂用量增加，产率上升，在催化剂用量为10 mol%时达到最高值77.9%(No.6)，但催化剂用量为15 mol%，产率下降，为68.8%(No.4)。因此，选择催化剂的用量为10 mol%，并考察反应时间对产率的影响。缩短时间为8 h时，，产率下降至71.9%(No.7)，增加时间至16 h，产率为81.4%(No.8)，继续增加时间至20 h，产率降低，为63.6%(No.9)。因此我们优选最佳反应条件为温度110 ℃，催化剂用量10 mol%，时间16 h。

在以上筛选出的条件下考察原料摩尔比对产率的影响。实验结果表明，当r=1.0 ∶1.0 ∶1.0 ∶1.0时，5a产率为25.9%(No.10)，增大4的用量使r=1.0 ∶1.0 ∶1.0 ∶4.0时，5a的产率为73.9%(No.11)，然后增大2a和3的用量使r=1.0 ∶2.0 ∶2.0 ∶4.0时，产率81.4%(No.8)，当r=1.0 ∶2.0 ∶2.0 ∶1.0时，5a产率降低为49.1%(No.12)，r=1.0 ∶2.0 ∶2.0 ∶2.0时，产率为76.7%(No.13)，增加4的用量r=1.0 ∶2.0 ∶2.0 ∶8.0时，5a产率增大为91.5%(No.14)。因此，优选最佳r=1.0 ∶2.0 ∶2.0 ∶8.0。

2.3 底物适应性

在最优反应条件下，以不同取代基的芳香醛和不同取代基的邻苯二胺考察底物普适性，结果见Scheme 1。由Scheme 1可以看出，苯偶酰(1)为原料与苯甲醛(2a)及苯胺(3)反应时，产率最高(5a, 91.5%)；当苯甲醛的苯环上有吸电子基时，产率下降，取代基为4-硝基时，产率为71.0%(5f)，对氯取代基产率为76.5%(5b)，邻氯取代基产率为57.7%(5c)；当苯甲醛的苯环上有给电子基时，产率亦下降，取代基为对甲基时产率75.9%(5e)，取代基为邻甲氧基时产率为62.5%(5d)。推测无论取代基是给电子基还是吸电子基团均不利于反应的进行。

对反应条件进行了优化，对底物进行了拓展。该方法使用蒙脱土负载碘作催化剂，成本低廉，催化效率高，反应条件温和，对环境友好。

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Synthesis of Imidazole Derivatives Catalyzed by
Montmorillonite Supported Iodine

YIN Xiao-gang, WANG Lin-lin, DU Ying, GONG Wei, CHEN Zhuo*

(Key Laboratory of Functional Materials Chemistry of Guizhou Province, School of Chemistry and Materials Science,
Guizhou Normal University, Guiyang 550001, China)

An one pot method of synthesis of 1,2,4,5-tetraphenyl-1,3-imidazole derivatives was developed. Six products were synthesized using benzoyl(1), benzaldehyde(2a), aniline(3) and ammonium acetate(4) as starting material with immobilized montmorillonite/iodine as catalyst. The structures were confirmed by1H NMR and IR. The reaction conditions were optimized. The results showed that under the optimum reaction conditions{using 10 mol%MMT/I2as catalyst, 10 mol%DABCO as base additive, andn-butanol as the solvent, raw material molar ratior[n(1)∶n(2a) ∶n(3) ∶n(4)]=1.0 ∶2.0 ∶2.0 ∶8.0, reaction at 110 ℃ for 16 h}, the highest yield was 91.5%.

benzoyl; aromatic aldehyde; aniline; montmorillonite supported iodine; catalysis; 1,2,4,5-tetraphenyl-1,3-imidazole; synthesis

2017-01-01；

2017-06-30

贵州省科技合作项目(黔科合LH字[2016]7218); 贵州省科技厅科技支撑项目(黔科合支撑[2016]2311)

尹晓刚(1976-)，男,汉族，浙江嘉兴人，博士，副教授，主要从事有机化学的研究。 Tel. 0851-6700050, E-mail: m13885115516@163.com

陈卓，教授， E-mail： chenzhuo19@163.com

O621.3; O626

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.08.16336