甲状腺微小乳头状癌危险因素研究进展

杨进宝，焦喜林，吴劲松，申立中，陈金辉

综述

甲状腺微小乳头状癌危险因素研究进展

杨进宝，焦喜林，吴劲松，申立中，陈金辉

甲状腺乳头状癌是最常见的甲状腺癌，其中最常见亚型为甲状腺微小乳头状癌，甲状腺微小乳头状癌预后极好，但仍有一部分患者伴有高的淋巴转移、腺外侵犯及复发率、死亡率，因此，甲状腺微小乳头状癌的危险因素分析对临床治疗策略具有指导意义。

甲状腺微小乳头状癌；危险因素；治疗方法；预后

甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是最常见的甲状腺癌，约占甲状腺癌80%以上[1]，由于超声技术发展，越来越多甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）被发现（影像学资料可以探测肿瘤直径0.2～0.3 cmPTMC），1983年—2006年PTMC发病率增加了441%[2-3]，成为PTC最常见亚型，约占36%～60%[1，4]；在新发甲状腺癌病例中＞50%为PTMC[4-5]，根据2004WHO诊断标准[6]：将PTMC（仅PTMC是根据肿瘤大小定义，其他亚型是根据肿瘤细胞学形态）定义为：肿瘤直径≤1.0 cmPTC；由于大多数PTMC无包膜、生长缓慢、病灶小、发病隐匿、多发生于甲状腺中或背侧被膜处，临床上触诊难以发现，6%～36%被偶然发现[4，7]，该亚型预后好，其10年生存率高达93.3%～99.5%，10年疾病相关生存率99.3%～99.6%[4-5]，但仍然有进展为侵袭性癌可能性，研究显示：PTMC颈部淋巴结转移率14%～64%、腺外侵犯率24.2%～48.8%、10年复发率3.2～10.8%，以及远处转移率0.3%～6%，死亡率0.3%～3%[1，8]。目前对于PTMC过度治疗的争论不断，然而对于PTMC治疗不足可引起PTMC患者转移、复发、甚至死亡，许多研究发现PTMC预后与这些危险因素有关，包括：患者性别、年龄、体重、肿瘤大小、多发癌灶、病理亚型、腺外侵犯、淋巴结转移、Braf基因等有关，分析这些危险因素对PTMC临床病理特点的影响，有助于更好指导临床工作，因此本文回顾相关文献报道，对PTMC的高危因素进行阐述，期望能更好指导临床医师为患者制定出合理治疗策略，

1 性别

性别是影响PTC预后一个重要因素，目前研究认为男性PTC患者较女性PTC患者淋巴转移率的风险高[9-10]，在PTC患者中，女性患者发病率高于男性，PTMC也具有同样特点（男性14.7%～22.3%，女性73.8%～85.3%）[1，9]，对男性患者是否是增加PTMC侵袭性，是否应该采取更积极治疗，不同研究展示了不同结果，Sun等[10]对cN0的PTMC患者进行研究发现：男性是cN0PTMC患者中央区淋巴结转移危险因素；在Yu等[3]对18445例PTMC患者研究发现：PTMC男性患者在10年生存率（90.3%VS 95.5%P＜0.0001）以及15年生存率（91.6%VS 86.2%，P＜0.0001）显著低于女性患者，因此他们认为男性患者是影响PTMC预后重要危险因素，Qu等[11]对8345例PTMC患者研究发现：男性患者是PTMC淋巴结转移风险因素(RR=1.36;95%CI 1.22-1.52，P=0.001)，在Xiang等[12]对949例PTMC研究发现：男性患者淋巴结转移率明显高于女性（41%VS 29%，P＜0.001），在Yang等[13]的对291例PTMC研究中也证实该观点(OR 2.020;P=0.039)，然而少量研究不认同上述观点：他们认为男性患者并不能增加PTMC的侵袭性[14]。

因此，尽管男性患者发病率低于女性患者，但多数研究认为男性患者仍是PTMC侵袭性危险因素，对于男性患者，尤其合并其他高危因素患者，结合临床实际情况，应采取积极治疗策略。

2 年龄

根据2010年美国抗癌协会（American joint committee on cancer，AJCC）认为大≥45岁PTC患者是影响TNM分期一个重要因素，认为年龄≥45岁PTC患者伴有颈部淋巴结转移是复发率增高和生存率降低危险因素[15]。在Yu等[3]对18 445例PTMC患者危险因素研究发现：认为年龄≥45岁PTMC患者的10年生存率（98.5%VS 90.9%，P＜0.0001）、15年生存率（97.7%VS 86.2%，P＜0.0001）明显低于＜45岁的PTMC患者；然而在2010年Lombardi等[14]对933例PTMC患者的研究显示，＜45岁PTMC患者较≥45岁有更高的淋巴结转移率（51.6%VS 48.4%，P＜0.01），相同研究结果很多[11,16]：年龄＜45岁是PTMC患者淋巴结转移独立危险因素。在2014年Ito等[17]细化年龄分组将1235例PTMC患者分成3个年龄组分别是＜40岁患者169例，40～59岁患者570例，≥60岁患者496，对3个年龄组进行研究发现：年龄越小淋巴结转移率越高（5.3%VS 1.4%VS 0.4%，P＜0.0001）；肿瘤大小增长越快（超过3 cm或更大）（5.9%VS 5.7%VS 2.2%，P=0.0014），因此他认为：低年龄增加PTMC侵袭性；2015年Xiang等[12]在对949例PTMC患者与年龄关系进行研究：将患者年龄重新的分组（＜45岁，45～59岁，≥60岁三个年龄组），发现年龄越大中央区淋巴结转移的比例越少（41%VS 23%VS 11%，P＜0.001），不同研究展现不结果，在Cai等[18]对498例患者研究中发现：年龄＜45岁251患者和≥45岁247例患者在淋巴结转移上无差异（54%VS 46%，P=0.107，P=0.107）；So等[19]研究也证实该观点；同样在Cho等[20]527例PTMC研究认为：两者（年龄＜45，≥45岁）在复发率（2.0%VS 4.0%，P=0.216）上无差别，只是不同年龄段表现临床病理特点不同：年龄＜45岁较年龄≥45岁PTMC患者在肿瘤直径≥0.5 cm更多见（72.7%VS 64.0%，P=0.045），并且伴有更多淋巴结转移（55.56%VS 38.28%，P=0.016），而年龄≥45岁较年龄＜45岁伴有更多多发癌灶（26.7%VS 14.6%P=0.002），更多患者接受积极治疗：甲状腺腺全切术（64%VS 42.9%，P=0.000），RAI(15.8%VS 6.8，P=0.003)。

由此可见，尽管对于年龄对PTMC侵袭性的研究结果之间存在差异，然而多数研究认为年龄越大，PTMC侵袭性越低，对于年龄＞60岁老年，可能更不容易出现淋巴结转移，可观察，定期复查，而非积极手术治疗。

3 体重

流行病学显示[21]：许多的肿瘤与超体重有关（包括甲状腺癌），在所有肿瘤中约5%与身体肥胖有关，然而对于PTMC与体重关系研究较少，Liu等[21]对将501例PTMC患者与体重关系进行研究：他们按高体重指数（higher body mass index，BMI）将PTMC分成4组，分别为BMI＜18.5（kg/m2）；18.5（kg/m2）≤BMI＜25（kg/m2）；25（kg/m2）≤BMI＜30（kg/m2）；BMI≥30（kg/m2）发现：随着体重的增加PTMC患者在腺外侵犯（11.1%VS 24.2%VS 40.9%VS 62.5%，P=0.000），TNM分期III+IV(0%VS 21.7%VS 31.3%VS 25%，P=0.005)较低体重显著增加，因此他们认为超体重可能增加了PTMC侵袭性，Choi等[22]研究中也发现类似观点，他们的研究认为：BMI≥25kg/m2增加PTMC腺外侵犯风险（OR 1.49，P=0.05)。

由此可见,肥胖的病人增加同样也增加PTMC侵袭性风险，然而对于肥胖的PTMC是否采取更为积极治疗国内外研究较少，需要进一步扩大样本研究证实。

4 肿瘤大小

肿瘤直径越大，PTC侵袭性越强已经成为共识，然而PTMC中，肿瘤直径多大能增加PTMC侵袭性的分界仍然存在争议，Pakdaman等[23]对429例PTMC患者分析发现：肿瘤≥0.4 cm较＜0.4 cm有更多腺外侵犯（25.1%VS 6.4%，P＜0.0001）、多发癌灶（71.8%VS 47.0%，P＜0.0001）及累及双侧甲状腺（67.9%VS 50.6%，P=0.007）更常见，因此他们认为将PTMC的肿瘤大小≥0.4 cm时，肿瘤侵袭性就开始逐渐增加，也有研究认为0.5 cm做为分界值更合适，在Lee等[24]1355例 PTMC患者进行的研究发现：肿瘤直径＞0.5 cm较肿瘤直径≤0.5 cm患者伴有更多腺外侵犯（57.6%VS 18.9%，P＜0.001）、侵犯临近组织（1.9%VS 0.2%，P＜0.001）、多发癌灶（29.6 VS19.6，P＜0.001）；中央区及侧方淋巴结转移率明显升高（40.8 VS 18.0%；8.3%VS 0.2%，P＜0.001），同样在Zhao等[25]对212例PTMC肿瘤直径与淋巴结转移关系的研究中发现：肿瘤直径＞0.5 cm较≤0.5 cm患者有更多淋巴结转移率（43.4%VS 24.6,P＜0.001），Kim等[26]对160例PTMC研究中发现肿瘤直径＞0.5 cm较≤0.5 cm有更高淋巴结转移（46.2% VS 14.6,P＜0.001）、腺外侵犯（58%VS 31.7,P=0.003）；然而对于肿瘤≥0.5 cmPTMC进一步深入细化研究中发现不同研究结果，Zhang等[16]对1066例PTMC患者研究认为：相对于≤0.6，＞0.6 cm更高中央区淋巴结转移率[OR1.876，(1.400-2.514)，P=0.001]，多因素分析研究认为＞0.6是中央区淋巴结转移危险因素[OR1.360，(1.029-1.798)，P=0.028]，因此他们认为0.6更适合作为PTMC侵袭性分界，然而在另一项研究对275例PTMC[27]研究中发现：将其按肿瘤大小分0.5、0.6、0.7、0.8、0.9 cm分别为界限进行比较发现：从肿瘤直径≥0.5 cm侵袭性开始逐渐增加：淋巴结转移率（42%～47.8%，P＜0.05）及包膜侵犯率（44.4%～52.2%，P＜0.05），腺外侵犯率（33.9%～34.0%，P＜0.05），多发癌灶（48.0%～50%，P＜0.05），进行重新分组发现：肿瘤直径＜0.5 cm和0.5～0.7 cm临床病理特点比较中发现：两者无差异，因此他们认为：PTMC侵袭性增加主要指的是肿瘤直径＞0.7 cmPTMC患者，因此他们认为：直径＞0.7 cm更适合作为分界，少量一些研究[28]认为PTMC侵袭性增加分界定义为≥0.8 cm更为适合。

尽管对于肿瘤直径0.5～1.0 cmPTMC侵袭性危险因素分析存在不同研究结果，需要进一步细化指标，扩大样本明确各组之间关系，但多数研究以直径≥0.5 cm为分界标准，因此对于肿瘤直径超过0.5 cm的PTMC患者应警惕其存在淋巴结转移及腺外侵犯风险。

5 多发癌灶

PTC具有多中心性的特点，多发癌灶可达22%～35%;然而PTMC同样具有这一特征，多发癌灶及累及双侧甲状腺PTMC的发生率达20%～40%[4,24]。而且这一特性与PTMC局部复发风险增加明显相关[6,24]，Zhao等[25]对212例PTMC患者进行研究发现：多发癌灶PTMC患者伴有肿瘤大小直径之和＞1 cm较单发癌灶且肿瘤直径之和≤1 cm有更高淋巴结转移率（60.4%VS 30%，P＜0.001，）同时他们进行多因素分析发现：多发癌灶是PTMC淋巴结转移独立危险因素[SE1.1 (0.3)，95%CI1.6-6.1，P=0.001]；同样在Qu等[11]8345例PTMC患者的多因素分析研究中认为：多发癌症是PTMC淋巴结转移独危险因素 (RR=1.40;95%CI 1.27-1.54，P=0.001)，在Lombardi等[14]的研究指出：多发癌症PTMC患者较单发癌症中央区淋巴结转移风险增加了17.9倍，相关很研究也证实了该观点，多发癌症PTMC患者有更高淋巴结转移率（42%VS 59%，P＜0.019）；一些文献指出[28]：PTMC多发癌灶（10%～12%）与淋巴结转移率（9%～13.4%）是相似的；有研究显示[27]：并未发现多发癌灶患者较单发癌灶患者有更高的中央区淋巴结转移率（40.7%VS 36.8%，P=0.375），

由此可见，PTMC与PTC具有相同特性，多发癌灶较单发癌灶伴有高的淋巴结转移及局部复发率，对于PTMC患者多发癌灶应该采取与PTC相同治疗策略。

6 PTC亚型

根据2004年WHO分类，将PTC除了典型PTC外还分了15个亚型，这些亚型与PTC侵袭性有关[29]，Kuo等[30]对97例高细胞亚型微小乳头状癌、90例弥漫硬化性微小乳头状癌、18260例典型PTMC的患者的临床特点进行研究发现：高细胞亚型微小乳头状癌肿瘤大小明显大于典型PTMC(7.1 mm VS 5.3 mm，P＜0.001)，伴随更多多发癌灶（47.2%VS 34%，P=0.018)，更高淋巴结转移率（57.1%VS 33.1%，P=0.007），高细胞亚型微小乳头状癌、弥漫硬化性微小乳头状癌较典型PTMC有高的腺外侵犯（27.8%VS 13.3%VS 6.1%，P＜0.001），这两个亚型患者较典型PTMC术后更多患者接受131I治疗，(39.2%VS 40.0%VS 29.1%，P＜0.001)；因此他们认为：这两个亚型PTMC较典型PTMC更具有侵袭性，在Singhal等[31]对22229例经典mPTC与8697例滤泡亚型微小乳头状癌mFVPTC研究发现是：PTMC较滤泡亚型微小乳头状癌有更高淋巴结转移（6.8%VS3.6%，P＜0.01），2015年美国甲状腺协会（American thyroid association，ATA）将包膜型滤泡亚型PTC复发危险度归为低危组[32]。

由此，对于侵袭亚型PTMC患者，增加淋巴结转移风险，也应采取甲状腺全切+预防性中央区淋巴结清扫。

7 侵犯被膜、腺外组织、血管

PTC通常大多数无包膜，然而没有包膜PTMC较有包膜PTMC更有侵袭性[33-34]，在 Vorasubin等[34]研究发现：侵犯甲状腺被膜的PTMC患者其淋巴结转移较未侵犯被膜PTMC患者了增加4.13倍（95%CI：2.40-7.10，P＜0.001），他们对97例PTMC(随访43个月)研究发现：其PTMC发生被膜侵犯率26.8%，被膜侵犯较未发生被膜侵犯患者更高复发率（27%VS 3%，P＜0.001），多因素研究分析发现：被膜侵犯是PTMC复发独立危险因素（P=0.005，OR：11.8，CI：2.1-66.3）；PTMC患者腺外侵犯率7.2%～24.2%[4-5,9]；Giordano等[35]研究也认为：侵犯包膜较未侵犯包膜PTMC更多患者预后不良（26.9%VS 2.8%，P＜0.001），那么当PTMC肿瘤侵犯出被膜发现腺外侵犯是否同样增加了PTMC复发风险，2011年AJCC[15]指南对甲状腺癌TNM分类我们可以发现：PTMC归为T1a（肿瘤直径≤1 cm）；当肿瘤发生腺外侵犯（无论肿瘤大小）将分类直接提升为T3；同样2015年ATA指南[32]将显微镜下发现腺外侵犯PTC（无论肿瘤大小）列为中度复发风险；将肉眼可见腺外侵犯，其复发风险为高危风险。当PTMC患者发生腺外侵犯时将影响患者10年、15年生存率[3]：发生腺外侵犯PTMC患者的10年（90.8%VS 95%，P＜0.0001）、15年（86.3%VS 91.1%，P＜0.0001）生存率明显低于未发生腺外侵犯PTMC患者，在另一项研究指出[11]：发生腺外侵犯PTMC患者伴有更高淋巴结转移率(OR=2.27，95%CI= 1.76-2.94，P＜0.00001)，多因素分析认为：腺外侵犯是淋巴结转移独立危险因素（RR=1.81;95%CI1.34-2.43，P= 0.001），.其中当肿瘤侵犯血管的PTMC患者较未发生血管侵犯增加了2.76倍淋巴结转移风险 (95%CI：1.50-5.07;P= 0.005)[34]；当浸出腺外组织发生血管侵犯时[35]：有血管侵犯PTMC患者较无血管侵犯PTMC患者有更高的复发率（33% VS 0.5%，P=0.004)；Moon等[36]对288例PTMC显微镜下腺外侵犯对预后影响的研究发现：PTMC显微镜下发现腺外侵犯较无腺外侵犯在复发率上无统计学差异(3.4%VS 4.5%，P= 0.760），但是伴有更多中央区淋巴结转移（41.6%VS 21.6%，P=0.001），而侧方淋巴结转移无差异（10.1%VS 4%，P= 0.079）。

由此可见当肿物侵犯被膜、发生腺外侵犯或侵犯血管时，PTMC患者伴有更高淋巴结转移及复发风险，对于腺外侵犯PTMC患者应该采取甲状腺侵犯全切术+颈部淋巴结清扫+术后131I+TSH抑制治疗。

8 淋巴结转移

PTMC患者中有14%～64%的颈部淋巴结转移率，相关研究显示[37]：伴有淋巴结转移PTMC较无淋巴结转移复发风险增加了3.33倍，研究显示[3]：淋巴结转移同样降低PTMC患者的10年（93.0 VS 94.9%，P=0.0042）、15年生存率（90.9 VS 89.5%，P=0.0042），在复发率上，ATA指南[31]指出：无论肿瘤大小只要PTC伴有有淋巴结转移复发危险度为中危组，Giordan等[35]对97例PTMC研究（随访43个月）：单因素分析发现伴有淋巴结转移PTMC较无淋巴结转移有高复发率(38%VS 9%，P=0.025)，当Randolph等[38]细化指标对淋巴结转移个数与复发率之间关系进行研究发现：当淋巴结转移个数＜5个，复发率（4%，范围3%～8%），淋巴结转移个数＞5个，复发率（19%，范围7%～21%）.淋巴结转移伴有腺外侵犯复发率高达24%（范围15%～32%）。

由此可见，当PTMC患者出现淋巴结转移，预示高的复发率，因此对PTMC患者出现除了行甲状腺全切+淋巴结清扫，术后应该积极采取131I及TSH抑制治疗。

9 基因突变

Braf基因突变是PTC常见基因突变形式，发生率18%～87%，伴随Braf基因突变的PTC通常与高的淋巴结转移、腺外侵犯、复发率、肿瘤相关死亡率相关[39-41]，研究显示[1]：PTMC的Braf基因突变率45%～80%，zheng等[42]对997例PTMC患者研究中发现：Braf基因突变患者伴有更高淋巴结转移率（50.8%VS 5.1%，P＜0.05），同时还发现BRAF基因突变是淋巴结转移的独立危险因素（OR=1.96，P=0.03）；同样在Lin等[43]对PTMC患者的研究发现：Braf基因突变患者侧方淋巴结转移率高于Braf基因阴性（65%VS 23%,P=0.002），因此他们认为：Braf基因突变是PTMC侵袭性高危因素，另有一些研究显示Braf基因突变并没有增加PTMC侵袭性[44]，在同样在Kim等[45]60例PTMC的研究发现：BRAF基因突变组较未检测出基因突变在腺外侵犯（48%VS 38%，P=0.45）、中央区淋巴结转移率（68%VS 52%；P=0.06）及复发死亡率（6%VS 0%，P=0.49）无统计学差异。

此外，PTC常较常见基因突变还包括：RET/PTC1基因重组（10%～25.7%）[4,40]和TERT基因突变(7%～11.7%)[4，46]是PTC具有侵袭性标志，然而在PTMC研究中：未发现增加侵袭性[39，47]，可能是由于这些基因在PTMC肿瘤直径较小不容易被发现有关。

由此可知，尽管研究结果之间存在差异，许多文献依然将Braf基因突变列为PTMC侵袭性高危因素，同样对于Braf基因突变PTMC患者应该警惕淋巴结转移、腺外侵犯风险。

综上所述，除了上述危险因素外还包括家族遗传性[48]、肿瘤伴有微小钙化[18,49]等因素，多数PTMC生物学行为是惰性的，当PTMC合并上述危险因素应该区别对待，警惕伴有高淋巴转移、腺外侵犯、复发率及死亡率，然而PTMC危险因素不是单一存在，是相互影响，因此只有对这些高危因素进行全面、系统、客观、合理分析，才更更好指导临床，使患者得到有效治疗。

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（收稿：2016-10-12 修回：2016-12-18）

（责任编辑 石承先）

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