口服渗透泵缓控释给药系统的研究概况

陈伶俐 罗燕娜 朱翠霞 易少凌

广东食品药品职业学院, 广东 广州 510520



口服渗透泵缓控释给药系统的研究概况

陈伶俐 罗燕娜 朱翠霞 易少凌*

广东食品药品职业学院, 广东 广州 510520

渗透泵制剂近年来成为中药新剂型研究的热点。笔者对近10年来国内外对渗透泵缓控释制剂的研究报道进行分类和整理,对渗透泵的结构类型和释药机理、适用的药物类型、相关专利等方面的研究进行综述，以期为渗透泵缓控释给药系统的进一步研究提供参考。

缓控释给药系统；渗透泵制剂；释药机理；研究概况

缓控释制剂能延缓药物释放，在规定的释放介质中，能按要求恒速或非恒速释放药物。与普通制剂相比，缓控释制剂可以大大提高患者的顺应性，延长药物的半衰期、减少服药次数；缓慢释药，可以平衡血药浓度，避免产生峰谷现象，有利于减少药物的不良反应，降低耐药性等[1]。自20世纪50年代末以来，随着现代药物制剂技术的发展，口服缓控释制剂的理论和技术日趋成熟，口服缓控释制剂也占有巨大的市场份额[2-4]。在缓控释技术中, 渗透泵技术被认为是目前最理想的一种口服控释制剂[5]，其利用渗透压作为活性药物的释放动力, 并以零级动力学控制药物释放，使其不受胃肠道pH及胃肠道蠕动的影响，具有良好的体内外相关性。此外，渗透泵制剂可以实现药物的持续释放，并降低血药浓度波动，从而降低药物的毒副作用。因此，对于渗透泵制剂的研究受到越来越多的药物制剂工作者的关注。笔者对渗透泵缓控释给药系统的类型和释药机理、适用的药物类型、相关专利等方面的研究综述如下。

1 渗透泵缓控释给药系统的类型及释药机理

口服渗透泵制剂一般由片芯和包衣膜两部分组成。进入机体后，其中的渗透剂渗出并溶于介质，在包衣膜内外形成足够的渗透压差，从而将片芯中的药液以零级释放推出释药孔，完成释药行为。按照结构特点，可分为单室渗透泵和多室渗透泵。

1.1 单室渗透泵及释药机理 单室渗透泵又称初级渗透泵，多数水溶性药物可以通过与渗透活性物质相结合制成片芯，涂覆半透性薄膜包衣，并在涂膜层上打一适宜的释药孔，即可制得初级渗透泵。其中初级渗透泵制剂中研究最多的是微孔渗透泵，其在制备工艺上，不需要在包衣膜上进行机械打孔，而是在膜材料中加入致孔剂(致孔剂主要为多元醇及其衍生物或水溶性高分子)。患者服药后，水溶性致孔剂在体内遇水溶解，药物在渗透压的作用下通过由致孔剂在膜上形成的微孔持续释放[6]。单室渗透泵的释药机制可用下式[7]表示。

严明志等[8]成功制备了伊拉地平单室渗透泵控释片，并考察其在Beagle犬体内的药动学特征，结果所制伊拉地平单室渗透泵控释片体外可持续释放24h，具有缓释效果，且与参比制剂生物等效，体内外相关性良好。周昌妮等[9]利用星点设计-效应面法优化复方葛黄微孔渗透泵片的处方组成，为中药有效组分的口服渗透泵控释制剂提供研究模式，促进新技术、新工艺在中药领域中的应用。目前相关专利研究也日益增多，范永升等[10]发明提供了一种雷公藤多苷微孔渗透泵片及其制备方法。由雷公藤多苷与渗透压促进剂、填充剂、润滑剂等制成片芯，再进行包衣制得。制备所得雷公藤多苷及其固体分散体微孔渗透泵片，间隔12h给药1次，可避免峰谷现象而减少毒副作用，可减少服用次数而提高患者顺应性，应用前景广阔。

1.2 多室渗透泵及释药机理 多室渗透泵主要分为推拉式渗透泵、双室渗透泵、三层渗透泵。其中推拉式渗透泵由含药层、助推层、包衣膜及释药孔组成，含药层和助推层均含有渗透活性物质。张志宏等[11]利用人工智能技术设计开发了格列吡嗪推拉式渗透泵片，利用先进的人工神经网络优化生产工艺中的关键参数，大大缩短了开发时间。

双室渗透泵给药系统在一定程度上避免了饱和药物直接释放导致的局部药物浓度过高，因为该装置具有一个不可扩展的稀释室，饱和的药物溶液从药室进入不可扩展室，经稀释后再恒速释放[12]。复方制剂(尤其是配伍禁忌的药物)常制成双室渗透泵片，使每个室都含有药物和渗透促进剂，两种药物分别以不同零级速率由两边的开孔释放[13]。三层渗透泵型控释制剂片芯较复杂，是由中间的推进层和两个载有药物的药物层组成，在此片芯外还包了一层半透膜[14]。即两个含药层之间夹含一层无释药孔的助推层。上下两含药层上各有一个与外界相联的释药孔。当药物口服后体内水分进入到助推层后，助推层膨胀，促使两种药物分别从两侧的两个药室释药孔释放出。在生产中，只需在渗透泵两侧同时打孔，免去了双层渗透泵制剂中颜色的辨认过程。三层渗透泵制剂由于其独特的结构，有利于控制不同作用机制或不同溶解特性药物的释放，适用于复方制剂的制备。Liu等[15]将硝苯地平制备成了三层渗透泵片，每个药物层各有一释药孔与外界相连，口服后，水分进入助推层，助推剂膨胀，使药物通过两侧的释药孔以恒定的速率释放。多室渗透泵片中含有促渗透聚合物，其释药速率和聚合物的水合度也有关系，因此多室渗透泵的释药速率较为复杂[16]。释药机理由以下公式表示：

其中dt为药物的释放速率，Q和F分别为进入渗透室内的渗透体积流量和进入药物室的体积速率，两者均与聚合物的水合度有关，FD为含药室内药物所占分数，CO为系统疏松的固定浓度。

2 适用的药物类型

随着药剂学基本理论和制剂工艺的发展，渗透泵控释技术得到了长足的发展。较早前从美国Alza公司首先开发渗透泵片开始，已经陆续有多种渗透泵制剂上市，详见表1。通常针对西药单体成分的研究，适用于治疗窗窄、生物半衰期短或刺激性大的药物，主要用于心血管系统药物、抗肿瘤药物、呼吸系统药物、糖尿病药物、抗抑郁类药物等慢性疾病。中药制剂渗透泵技术的研究主要分为中药单体有效成分、中药有效部位及中药复方的渗透泵缓控释制剂的研究。以下详细介绍渗透泵制剂适用的药物类型。

表1 部分国外上市的渗透泵制剂

2.1 心血管类药物 由于抗高血压药需要确保整个24h 期间血压维持持续平稳的降低、不良反应较少、用药后心血管系统仍能维持正常调节作用, 保持内环境的稳定反射。因此口服渗透泵制剂是高血压药物较理想的剂型。有关抗高血压药渗透泵制剂的报道较多,如李佳等[17]采用渗透泵技术，制备硝苯地平双层渗透泵控释片，并进行体外释放研究。结果自制硝苯地平双层渗透泵控释片的工艺稳定，体外释药特征符合控释制剂的要求，24 h内释药完全。徐璐等[18]对自制的卡托普利渗透泵型控释片在狗体内的药动学进行了研究，评价其生物利用度。结果发现，口服后24h 血浆中卡托普利仍能维持有效浓度。王柏等[19]发明了涉及一种释药完全的单硝酸异山梨酯渗透泵片剂及其制备方法。经该发明制得的渗透泵片剂释药完全、释药线性好、血药浓度波动小、患者顺应佳。

2.2 抗肿瘤类药物 随着医学进步，抗肿瘤类药物也日渐增多。其中盐酸昂丹司琼(Ondansetron hydrochloride， OND)是一种5-羟色胺(5 -HT3)受体的高度选择性阻滞剂, 临床主要用于预防和治疗癌症化、放疗所致的恶心、呕吐，制成OND 渗透泵片(OND -OPT)后能减少给药次数, 从而提高患者用药依从性。郑杭生等[20]以锅包衣法制备了OND-OPT，通过释放度试验筛选处方并考察OND-OPT的释放特性。结果显示通过调节衣膜厚度和衣膜中PEG含量，OND-OPT可较好地实现药物控释。

2.3 呼吸道系统类药物 盐酸氨溴索是溴己新的代谢产物，祛痰作用强于溴己新，国内对其疗效十分肯定。目前国内上市的剂型多为普通片剂、胶囊剂。制备成渗透泵控释制剂可以减少胃肠道副作用的发生，减少服药次数、方便患者，同时延长药效。马银玲等[21]利用Box-Behnken法优化盐酸氨溴索夹芯渗透泵片的处方，优化后3批药物释放曲线相似因子f2为89.33(与设定的理想曲线比较)，与模型预测值88.89接近。渗透机制考察发现，以恒定渗透压为释药动力，释药过程中水分可通过包衣致孔剂形成的孔道进入片芯内部。段京莉等[22]对国产硫酸沙丁胺醇渗透泵控释片的相对生物利用度进行了研究, 并将其与英国葛兰素威康制药集团生产的渗透泵控释片进行比较。结果表明, 单剂量给药时, 国产硫酸沙丁胺醇渗透泵控释片的最大血药浓度(Cmax)和浓度-时间曲线下面积(AUC)明显低于进口制剂；但经多剂量给药后, 二药的药动学参数包括Cmax、最大反应时间(tmax)、AUC 等均无统计学差异。

2.4 糖尿病类药物 格列吡嗪为第二代磺酰脲类药物，其渗透泵型缓释制剂瑞易宁由辉瑞公司研发，是目前口服治疗2型糖尿病的主要药物之一。林秉谦等[23]采用星点设计优化格列吡嗪渗透泵型缓释片处方。优选的最佳处方范围为:包衣增重20.0%～21.5%、助推层中HPMC K4M用量(23.0～25.5)%、包衣液中PEG4000用量(5.2～5.5)%。选取优化范围内处方进行实验，其释放曲线与市售片拟合良好。季俊虬等[24]发明提供了一种盐酸二甲双胍渗透泵控释片及其制备方法。该发明控释片芯包含盐酸二甲双胍、粘合剂、释放调节剂、吸收促进剂与润滑剂。所得的盐酸二甲双胍可稳定恒速地释放，更加有利药物的吸收、实现了更好的体内药动曲线。且制备方法工艺简单易行,解决了片剂本身可压性差的技术缺陷。

2.5 抗抑郁类药物 李佩等[25]制备了新型抗抑郁药LMP 的单室渗透泵片，采用包合技术提高LMP的溶解度，以聚氧乙烯(PEO)和氯化钠(NaCl)相结合作为渗透压促进剂，以醋酸纤维素为膜材，制备单室渗透泵片，并考察其体外释放。该制剂可以达到12h零级释放，累积释放度达80%以上，药物的释放不受介质pH和转速的影响，制备工艺简单，片剂释放完全。

盐酸阿米替林(AH)是抗抑郁的常用药，而患有抑郁症的患者在没有看护的情况下无法保证每天2～3 次自行服药，因此研究每日服用1次的控释制剂具有重要意义。冯晶等[26]制备了盐酸阿米替林微孔渗透泵控释片并考察了其体外释放度，结果得到最优处方：渗透压促进剂为乳糖，用量为190mg，聚乙二醇含量为10%，包衣膜增重率为4%；优化处方所制制剂体外释放行为符合零级释放规律。

2.6 中药制剂领域 中药渗透泵制剂尚处于起步阶段，由于中药存在药效成分复杂、中药缓控释制剂评价体系构建困难、生产重现性不好等缺点，目前并没有上市的中药渗透泵制剂[27]，但对于以渗透泵制剂为代表的中药缓控释制剂的研究却受到众多学者的青睐。现主要有针对中药单体、中药有效部位和中药复方3个层次的渗透泵制剂的研究。

2.6.1 中药单体 中药单体成分为原料药制备渗透泵制剂，是渗透泵技术在中药制剂领域最早研究的，研究范围主要集中在难溶性中药单体渗透泵制剂的处方筛选和制备工艺。通常先采用一定的增溶技术对单体药物进行增溶处理，以提高难溶性药物的溶解度。吴敏等[28]采用饱和水溶液法制备岩白菜素β-环糊精包合物，结果表明岩白菜素β-环糊精包合物与岩白菜素原料相比，溶解度明显提高；进而将岩白菜素β-环糊精包合物制备成单层渗透泵型控释片，最后所得片剂释放度达90%以上。刘伟星等[29]制备了葛根素自微乳化渗透泵缓控释胶囊。通过构建葛根素自微乳化体系及渗透泵控释胶囊的制备，采用微乳色谱法进行定量测定。得到葛根素自乳化渗透泵缓控释胶囊的优化处方为葛根素0.07 g，油酸乙酯0.25g，聚山梨酯80 0.45g,PEG400 0.3g,甘露醇1.07g,氯化钠1.07g；通过对制备处方和预测处方在4、8、12 h 的释放度的考察，结果该缓控释胶囊符合零级释放模型。

2.6.2 中药有效部位 中药有效部位能很好地体现中医的特色，发挥其多成分、多途径、多靶点的综合疗效。因此，将现代化技术与中医药的特点结合，进行中药有效部位的渗透泵控释制剂的开发研宄非常必要。目前中药有效部位渗透泵制剂的研究对象多集中在总黄酮类、总皂苷类、总生物碱类等。赵俊霞等[30]应用星点设计-效应面法优化广金钱草总黄酮固体分散体微孔渗透泵控释片处方。以促渗剂用量、致孔剂用量等为考察因素，累积释放度及线性相关系数为综合评价指标，采用Design-expert软件对实验数据进行多元线性模型和二次多项式模型拟合，得出最佳数学模型，绘制效应图得到最优处方并进行验证。李杰等[31]应用星点设计-效应面法优化夏天无总生物碱微孔渗透泵片处方。得到最优处方为NaCl用量34mg，致孔剂质量分数99%，包衣增质量4%；优化处方呈零级释放特性。

2.6.3 中药复方制剂 中药复方药效物质复杂，中药药效物质的半衰期等生物性参数各不相同，在研究中应尽可能保持中药复方的整体性、系统性。胡容峰等[32]利用渗透泵技术研制了六味地黄渗透泵控释片，探讨了渗透泵技术实现中药复方多组分同步释放的可能性。以六味地黄为模型药物，选择水溶性成分马钱苷和难溶性成分丹皮酚为指标成分，采用高效液相色谱法测定释放度，通过对控释片多种指标性成分释放度的测定，筛选最佳处方，并进行体外释药模型拟合。结果六味地黄渗透泵控释片可以实现以水溶性成分马钱苷和难溶性成分丹皮酚为指标成分同步释放。杨岩涛等[33]将补阳还五汤全方药粉和适量微晶纤维素、氯化钠混合，再制备补阳还五单室渗透泵片。将释放度测定与指纹图谱技术相结合，获得了该渗透泵片0～9h内的指纹图谱，然后将补阳还五渗透泵片体外释放指纹图谱导入中药色谱指纹图谱相似度评价系统进行数据处理，结果显示复方补阳还五渗透泵片中大多数成分均能实现整体受控，释药量基本能够同步增加，符合中药复方用药的特点。

3 结语

渗透泵制剂与其他缓控释制剂相比，具有零级释药特征，释药行为不受胃肠道活动、食物以及介质环境pH等的影响，并且体内药代动力学实验也证明了其具有明显的缓释效果，体内外相关性较好等。但是, 渗透泵制剂也有其不足之处, 如制备工艺复杂、不易工业化生产等。因此开发释药更合理、结构更简单、更适合于工业生产的渗透泵制剂是研发的重点方向；一些基于渗透原理的制剂如微丸系统也是渗透泵制剂的重要发展方向之一；激光打孔技术的发展也必将推动渗透泵制剂的发展。目前国内外有越来越多的关于渗透泵制备设备专利研究出现，如杨君[34]发明一种柜式高速渗透泵激光打孔机，包括封闭式机柜与若干隔室，隔室内部设置二氧化碳激光发生器。该新型技术的各隔室相对封闭，尤其是涉及药片处理的定位打孔隔室和接料隔室与电机、电器及操作人员完全隔离，可使药片免受污染，人员免受激光误伤；整体安装在机柜中，给激光扫描定位的调试带来极大的方便。随着科学技术的不断发展，渗透泵制剂的制备工艺及生产设备将逐渐完善，不断推动渗透泵制剂的工业化生产。

[1]齐晓丹，马志鹏，宋盖民.口服缓控释系统的研究进展[J].中国药房，2015，36(16)：2281-2284.

[2]Pradhan R，Kim YI，Chang SW， et al． Preparation and evaluation of once-daily sustained-release coated tablets of tolterodine-Ltartrate[J].Int JPharm，2014，460(1/2):205-211.

[3]Zhang L，Jiang P，Liu J． Novel sustained-release of propafenone through pellets: preparation and in vitro/in vivo evaluation[J]．Int J Mol Sci，2014，15(9):15503-15511.

[4] Khan R，Ashraf MS，Afzal M，et al．Formulation and evaluation of sustained release matrix tablet of rabeprazole using wet granulation technique[J]．J Pharm Bioallied Sci，2014,6(3):180-184.

[5] 张兆旺.中药药剂学专论[M].北京:人民卫生出版社，2009:386-387．

[6] 张婧, 樊光辉, 刘辉, 等. 微孔型渗透泵控释制剂的研究进展[J]. 中国医院药学杂志, 2013, 33(16):1351-1354.

[7] Laxminarayanaiah N. Transport Phenomena in Membranes [M]. New York:Academic Press, 1969.

[8] 严明志，梅勇. 伊拉地平单室渗透泵控释片的制备及在犬体内的生物等效性研究[J]. 中国药房,2013,24(41):3876-3878.

[9] 周昌妮，冯青云，徐如冰. 星点设计-效应面法优化复方葛黄微孔渗透泵片的处方组成[J].中国实验方剂学杂志,2016,22(10):25-29.

[10]范永升，石森林，钱家健，等.一种雷公藤多苷微孔渗透泵片及其制备方法[P].中国专利:CN103768126A，2014-5-7.

[11]张志宏，王悦，吴文芳，等.利用专家系统和人工神经网络开发格列吡嗪推拉式渗透泵控释片[J]．药学学报，2012，47(12):1687-1695．

[12]任君刚，杨硕，王立.口服渗透泵的制剂研究进展[J].药学研究,2013,32(5):295-297．

[13] 陆 彬.中药新剂型与新技术[M].北京:化学工业出版社, 2007.

[14] Yong Gan,Weisan Pan,Mingchun Wei, et al.Cyclodextrin Complex Osmotic Tablet for Glipizide Delivery[J].2002,28(8):1015-1021.

[15] Liu L, Ku J, Khang G, et al.Nifedipine controlled delivery by sandwiched osmotic tablet system [J]. J Controlled Release, 2000，68(2):145-156.

[16] Swanson D R, Barclay B R, Wong P S L, et al. Nifedipine gastrointestinal therapeutic system[J]. Am J Med, 1987,83(6B):3-9.

[17]李佳，郭玲，宋旭，等. 硝苯地平双层渗透泵控释片的制备[J]. 华西药学杂志, 2015，30(1):18-21.

[18] 徐璐,李三鸣,刘婷.卡托普利渗透泵型控释片的药代动力学[J].沈阳药科大学学报,2004,21(3):165-167.

[19]王柏,彭杰. 一种释药完全的单硝酸异山梨酯渗透泵片剂及其制备方法[P].中国专利:CN105663069A，2016-6-15.

[20] 郑杭生,毕殿洲.盐酸昂丹司琼渗透泵片的制备与体外释放[J].药学学报, 2005, 40(12):1080-1084.

[21] 马银玲，赵锋，庞国勋，等. 利用Box-Behnken法优化盐酸氨溴索夹芯渗透泵片的处方[J].中国药学杂志,2016,51(12):1006-1013.

[22] 段京莉,黄竞, 吴晨，等.国产硫酸沙丁胺醇控释片的人体药代动力学与相对生物利用度[J].中国新药杂志,2003,12(4):281-284.

[23] 林秉谦，曹博超，张晓明，等. 星点设计-效应面法优化格列吡嗪渗透泵型缓释片处方[J].中国药学杂志,2014,9(49):753-758.

[24] 季俊虬,高美华,陈军,等.一种盐酸二甲双胍渗透泵控释片及其制备方法[P].中国专利:CN105878204A, 2016-08-24.

[25] 李佩，张雪梅，张静伟，等. 新型抗抑郁药LPM单室渗透泵片的制备及体外释放评价[J].中国医院药学杂志，2014,34(6):423-427.

[26] 冯晶，周苏，郭斌. 盐酸阿米替林微孔渗透泵控释片的制备及其体外释放度的考察[J].中国药房,2011，22(17):1589-1592.

[27] 杜佩佩.生物活性测定法在银杏叶提取物缓控释制剂评价中的应用研究[D]. 北京: 北京中医药大学, 2013.

[28] 吴敏，曹丽萍，尹蓉莉，等.岩白菜素包合物渗透泵片制备工艺研究[J].中国现代应用药学，2010，27(8)：718-722.

[29] 刘伟星，李 宁，高崇凯. 葛根素自微乳化渗透泵控释胶囊的制备[J].中草药,2013, 44(12):1568-1573.

[30]赵俊霞，孙彩霞，苏建春.星点设计-效应面法优化广金钱草总黄酮固体分散体微孔渗透泵控释片处方[J].中草药，2014，45(21):3081-3086.

[31] 李杰，尹蓉莉，李东芬，等. 星点设计-效应面法优化夏天无总生物碱微孔渗透泵片处方[J].中国实验方剂学杂志，2012，18(16):49-53.

[32] 胡容峰，韩玲玲，彭代银，等.六味地黄控释片的处方优化及同步释放的研究[J].世界科学技术-中医药现代化，2010，12(2):217-221.

[33] Yang Y T, Wu C Y, Zhou J, et al. Study on Preparation and in vitro sustained release of Bu-Yang-Huan-Wu Sustained-Release Tablet [J]. World Sci Technol, 2012,14(1):1211-1214.

[34] 杨君，马建国.一种柜式高速渗透泵激光打孔机[P]. 中国专利:CN204094323U，2015-1-14.

Research Progress of Controlled Release Drug Delivery System for Oral Osmotic Pump

CHEN Lingli LUO Yanna ZHU Cuixia YI Shaoling*

Guangdong Food and Drug Vocational College，Guangzhou 510520，China

Osmotic pump preparation in recent years has become a hot research of new dosage forms of Chinese traditional medicine. The authors reviewed 10 years at home and abroad on the osmotic pump controlled release preparation and research reports, classify and organize, summarized the structure types of osmotic pump and drug release mechanism and suitable drug types, the domestic and foreign related patents etc. To provide reference for further study of osmotic pump controlled release drug delivery system.

Controlled Release Drug Delivery System;Osmotic Pump Preparation;Release Mechanism; Research Situation

广东省医学科学技术研究基金项目(编号：A2014183)。

陈伶俐(1979-)，女，汉族，硕士研究生，研究方向为中药新剂型与新技术研究。E-mail:513622750@qq.com

易少凌(1983-)，女，苗族，硕士研究生，研究方向为药物制剂新技术。E-mail:58867136@qq.com

R283.6

A

1007-8517(2017)14-0061-05

2017-05-11 编辑：程鹏飞)