基于多维结构描述符的中药“性-构”关系研究＊

付先军，王振国，李学博

（山东中医药大学中医药经典理论教育部实验室/中医文献研究所/信息管理学院济南250355）

基于多维结构描述符的中药“性-构”关系研究＊

付先军＊＊，王振国＊＊，李学博

（山东中医药大学中医药经典理论教育部实验室/中医文献研究所/信息管理学院济南250355）

目的：为了解析中药寒热药性与其成分之间的相关关系，从物质基础层面诠释中药寒热药性的科学内涵。方法：筛选《中国药典》第一部明确有主要有效成分记载的植物类中药共计334种，中药主要成分280种，计算每种成分的分子描述符（包括一维、二维、三维及半经验量化计算分子描述符），通过广义规则归纳算法（Generalized Rule Induction，GRI）筛选强相关的分子描述符。结果：与中药寒热药性相关性较强的主要成分分子结构描述符多与分子的能量状态有关系，分子能量状态越高，与中药热性关联关系越大；而分子能量越低，与中药寒性关联关系越大；而平性中药不明显。除分子能量状态外，中药药性还可能与其主要成分的脂水分配系数、拓扑分子极性表面积，碳、氢、氧原子数，氢键供体数目等分子结构描述符具有一定的关联关系。结论：中药药性确实与中药主要成分的分子结构具有一定的关联关系，其中最重要的分子描述符是三维分子描述符中的分子能量，提示中药药性作用可能与中药主要有效成分的分子能量状态以及对机体能量代谢的影响而产生的综合效应有关。

中药寒热药性结构描述符关联规则“性-构”关系

中药药性理论是中医药理论体系中的重要组成部分，中药寒热药性理论是中药药性理论的核心，反映药物对人体阴阳盛衰，寒热变化方面的作用倾向，是说明药物作用性质的重要概念之一，对指导中药的临床应用具有重要意义，《本草经集注》记载“其甘苦之味可略，有毒无毒易知，惟冷热须明”[1]，突出寒热药性的重要性，以现代科学手段、方法揭示和阐明其机理有着重要意义，中药寒热药性理论的现代研究已成为中医药科学研究的热点与前沿，从20世纪中叶以来，国内外众多学者从中药寒热药性的作用机理、物质基础等方面对中药四性理论进行了一系列的研究和探讨，取得了一定进展。寒热药性是中药有效成分作用于机体的客观反应，对中药化学成分与其药性作用之间相互关系的研究，一直是寒热药性物质基础研究的热点。盛良[2,3]提出化学元素具有寒凉温热四性，认为中药的寒热温凉药性反映了物质在化学反应中电子得失（包括偏移）的能力；蒋俊等[4]认为中药中的成分/组分可表现相应的药性属性（寒、热、温、凉）；李和光、王晓燕[5,6]总结出寒性、热性中药紫外光谱吸收峰的特征规律，发现寒药、热药的主要差别在氯仿和石油醚提取液。

上述研究成果揭示，决定中药药性的物质基础是中药所含物质成分，寒凉、温热药性的物质基础可能有共性，既有反映同一药性的类似结构化合物或成分，而中药的物质成分是由多种不同含量的化合物所组成的，分子是构成物质的基本单位，化合物内部分子的结构特征及原子间的组合方式等结构信息（分子描述符）决定了化合物所表现的性质[7-9]。因此可以通过研究化合物的分子结构与其活性、性质之间的关系而达到对中药生物活性、整体药性的预测和掌握，建立起中药主要成分的结构与活性、药性之间的关系纽带[10]。然而目前报道多从化学成分、微量元素研究了寒热药性的物质基础，还没有以数据挖掘方法研究中药主要成分多维结构描述符与寒热药性之间关系的报道。

1 材料与方法

1.1 中药的筛选

研究药物筛选依据：①限于植物药，其他类别的药物暂不涉及；②四性记载明确、临床使用公认、学术无争议的药物；③2015版《中华人民共和国药典》[11]收录的药物；④主要有效成分清楚。

1.2 信息来源及标准化处理

所筛选中药药性、主要成分等基本信息全部来源于《中国药典》2015版第一部。所有信息均经过标准化处理，中药药名以《中国药典》2015版第一部记载的正名为准。《中国药典》2015版第一部记载的中药药性有大寒、寒、微寒、凉、平、大热、热、温、微温等，由于中药药性中寒与大寒、微寒、凉，热与大热、温、微温只是程度上的不同，没有本质区别，因此，中药四性实质上可以看作是寒、热二性，将《中国药典》记载中大寒、寒、微寒、凉统一归为寒性药，将大热、热、温、微温统一归为热性药，寒热不明显，文献记载为平性药的依然归为平性药。主要成分信息主要来源于《中国药典》2015版第一部，同时参考来源于清华同方全文期刊库、维普全文期刊库以及美国化学文摘（Chemical Abstracts，CA）数据库的文献资料，选取在中药中含量较高、药效作用与中药临床疗效具有一定相关性的成分。

1.3 研究方法

1.3.1 结构优化和分子描述符的计算

将所有的中药有效成分的结构进行结构优化，优化好的分子进行分子描述符计算，如组成描述符、拓扑描述符、电荷描述符、连接指数描述符等多种描述符，用这些描述符来定量的表达分子的结构特征如原子之间的联系、分支、分子形状、对称性、分子中电荷分布的特征以及分子的量子化学结构特征等[12,13]。目前约有1 650个分子描述符，剔除相关度大于0.8的分子描述符以及没有比较明确物理含义的描述符[14]，剩余546个分子描述符，其中一维分子描述符114个，二维分子描述符288个，三维分子描述符55个，半经验量化分子描述符（SEMIEMPIRICAL QM PROPERTY）89个。

1.3.2 广义规则归纳算法（Generalized Rule Induction，GRI）

GRI从数据中提取一组规则，找出信息容量最高的规则，信息容量的度量采用指数衡量，该指数把规则的普适性（Support）和精确性（Confidence）都考虑在内[15,16]。

在本研究中主要是通过广义关联规则挖掘中药药性与其主要成分描述符之间的关联关系，即发现中药主要成分与其药性的关联关系强弱，其中支持度是中药中主要成分的结构描述符（前项）与中药药性（后项）同时出现的频率。置信度是中药主要成分结构描述符（前项）出现时，后项中药药性出现的概率。

2 结果

2.1 筛选的中药及主要成分

《中国药典》2015版第一部明确有主要有效成分记载的植物类中药共计334种，占总的植物类中药65.62%，剔除重复出现以及寒热药性中药都出现的主要有效成分，剩余280种成分，其中出现频数较高的化学成有绿原酸、金丝桃苷、毛蕊花糖苷、槲皮素等（表1）。这些成分在植物类中药中的含量都非常高，最低有0.02%，最高达96%，而且这些成分大多具有明显的药理作用，在中药成分中具有一定代表性。

2.2 基于GRI研究中药药性及其主要成分结构描述符关联关系

2.2.1 主要成分一维分子描述符与中药药性之间的相关性分析

与中药药性关联程度较高的主要成分结构描述符分析（支持度≥10%，置信度≥60%）。从表2可以看出，中药的寒热药性可能与其主要成分的碳、氢、氧原子数有一定关联关系。

2.2.2 主要成分二维分子描述符与中药药性之间的相关性分析

与中药药性关联程度较高的主要成分结构描述符分析（单项支持度≥10%，置信度≥60%；二项支持度≥10%，置信度≥80%）。从表3可以看出，中药寒性与其主要成分的氢键供体数目及6元环的数量有关，而中药的热性与其主要成分原子数，环键数及键数具有关联关系。

2.2.3 主要成分三维分子描述符与中药药性之间的相关性分析

与中药药性关联程度较高的主要成分结构描述符分析（单项支持度≥5%，置信度≥60%；二项支持度≥10%，置信度≥80%）。中药寒性主要与其主要成分的Jurs DPSA 1分子描述符（带电表面局部区域的差异，即部分阳性溶剂可及表面面积减去部分负溶剂可及表面面积）相关性比较大；中药热性与Jurs FPSA 2（描述局部电荷在分子表面上的分布情况）和Jurs DPSA 1分子描述符相关性较大；当中药主要有效成分Jurs DPSA 1分子描述符大于565.19时，多为寒性中药；成分Jurs DPSA 1分子描述符小于502.77多为热性中药（表4）。

2.2.4 主要成分半经验量化分子描述符（SEMIEMPIRICALQM PROPERTY）与中药药性之间的相关性分析

与中药药性关联程度较高的主要成分结构描述符分析（单项支持度≥10%，置信度≥60%；二项支持度≥10%，置信度≥70%）。从表5结果来看，寒性中药主要成分生成热（Heat of Formation）多小于-107.86，而热性中药主要成分的总能量（Total Energy）多大于-2 860.58。

3 讨论

在上述结果中可以看出，与中药寒热药性相关性较强的主要成分分子结构描述符多与分子的能量状态有关系，而且分子能量状态越高，与中药热性关联关系越大；而分子能量越低，与中药寒性关联关系越大。

而早在20世纪60-70年代，就有学者从药物对机体能量代谢方面的影响来研究中药寒热药性，如侯灿[17]认为“寒”或“热”是以热量不足或热量过剩为其共同发病学原因的一种机体典型反应状态，寒性热性药可改变这种状态；70年代，日本学者桑木崇秀[18]证明不同药性中药对整体能量代谢的影响是不同的；这些研究结果证明了寒凉、温热性中药对机体能量代谢的影响是有差异的，温热药多能刺激代谢，增加体内热量产生，而寒凉药能减少体内产热；而肖小河课题组[19,20]提出了“中医药（药性）热力学观”（thermodynamic outlook of Chinese medicine），从体外到体内、从实验到临床，较系统地考察了机体新陈代谢过程中的能量转移和热变化，及其不同寒热药性中药的干预效果，揭示中药寒热药性差异的客观性以及“寒者热之、热者寒之”的科学性，为审视和研究中药药性理论提供了新的视角和方法；樊冬丽等[21]则对麻黄汤和麻杏石甘汤进行了微量热学比较，结果发现温热药方麻黄汤作用于细菌生长代谢时，所释放的热量要高于麻杏石甘汤。

表1 来源于不同药性的中药主要成分

表2 主要成分一维分子描述符与中药药性之间的相关性分析

表3 主要成分二维分子描述符与中药药性之间的相关性分析

续表

表4 主要成分三维分子描述符与中药药性之间的相关性分析

表5 主要成分半经验量化分子描述符与中药药性之间的相关性分析

根据前人研究的成果，结合我们的研究结果，可以推断，部分中药不同药性的作用，可能是通过其不同分子结构（分子能量状态）的主要有效成分，进入机体以后，由药物分子的物理内能以及药物与生物机体之间的相互作用，影响对机体能量代谢而产生的综合效应。

除了分子能量状态之外，中药药性可能与其主要成分的脂水分配系数、拓扑分子极性表面积，碳、氢、氧原子数，氢键供体数目等分子结构描述符具有一定的关联关系。

4 结论

通过研究结果可以推断，中药药性确实与中药主要成分的分子结构具有一定的关联关系，其中最重要的分子描述符是三维分子描述符中的分子能量，提示中药药性作用可能与中药主要有效成分的分子能量状态以及对机体能量代谢的影响而产生的综合效应有关。

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2盛良.论化学元素具有寒热温凉四性-论中药四性与现代化学的统一.中国中医基础医学杂志,2003,9(1):14-16.

3盛良.论中药矿物药四性与无机化学的结合—二论中药四性与现代化学的统一.中国中医基础医学杂志,2004,10(3):24-26.

4蒋俊,贾晓斌,陈斌,等.基于组分结构假说构建中药药性矢量结构方程.中草药,2012,43(3):422-426.

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6王晓燕,李峰.60种中药脂类成分GC-MS图谱与寒热药性关系的统计识别模式研究.辽宁中医杂志,2015,42(6):1303-1305.

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20赵艳玲,肖小河,刘义.热力学理论在中医药研究中的应用与发展.解放军药学学报,2005,21(4):291-293.

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Study on Relationship between Nature and Multidimensional Structure Descriptor of Main Compounds from Chinese Medicinal Herbs

Fu Xianjun,Wang Zhenguo,Li Xuebo
(Key Laboratory of Classical Theory of Traditional Chinese Medicine of the Ministry of Education of China,Institute of Literature in Chinese Medicine,Taishan Scholar Studio of Specialty of History and Literature of Traditional Chinese Medicine,Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Jinan 250355,China)

This study was aimed to analyze the cold and heat nature of Chinese herbal medicine as well as its relation with the major constituent part in order to illustrate the scientific connotation of the cold and heat nature of Chinese herbal medicine from the level of material basis.There were a total of 334 kinds of Chinese herbal medicine with 280 effective ingredients recorded in the first volume of the Chinese Pharmacopoeia.The molecular descriptors of each ingredient(including one-dimensional,two-dimensional,three-dimensional,and semi-empirical calculated molecular descriptors)were calculated.The generalized rule induction(GRI)algorithm was used to mine molecular descriptors with strong correlation to the cold or heat nature of the screened Chinese herbal medicine.The results showed that molecular descriptors of molecular energy state of main components had close relationship with the nature properties of herbs. Compounds with high-energy condition were most from herbs with heat nature;while compounds with low-energy condition were most from herbs with cold nature.In addition to the energy condition of the molecule,topological molecular water partition coefficient,lipid drug property but also the main component of the polar surface area,carbon, hydrogen,oxygen atoms,the number of hydrogen bond donors and other molecular structure descriptors had certain association relationships.It was concluded that the nature of Chinese herbal medicine had certain association relationships with its main ingredients.Among them,the most important molecular descriptors of molecular energy are three-dimensional molecular descriptors.It suggested that the comprehensive effect of Chinese herbal medicine may be relevant to the energy condition of the molecule in main active components of Chinese herbal medicine and the effect on the energy metabolism of the body.

Cold-heat nature of traditional Chinese medicine,structural descriptors,association rules mining,“Nature-Structure Relationship”of TCM

10.11842/wst.2017.04.002

R286.0

A

（责任编辑：王涵，责任译审：王晶）

2017-03-14

修回日期：2017-03-27

＊国家自然科学基金委面上项目（81473369）：基于“性-构”关系的中药成分寒热药性评价，负责人：付先军；科学技术部国家重点基础研究发展计划“973计划”课题（2007CB512601）：基于四性的中药性-效-物质关系研究，负责人：王振国。

＊＊通讯作者：付先军，副教授，主要研究方向：中药药性理论指导下的海洋中药研究；王振国，教授，主要研究方向：中药药性理论研究。