肺癌放疗患者病感症状群与炎性细胞因子的相关性研究

魏婷婷 陈小岑 赵路军 阎玲

( 天津医科大学肿瘤医院 国家肿瘤临床医学研究中心 天津市“肿瘤防治”重点实验室天津市恶性肿瘤临床医学研究中心，天津 300060)



·论 著·

肺癌放疗患者病感症状群与炎性细胞因子的相关性研究

魏婷婷 陈小岑 赵路军 阎玲

( 天津医科大学肿瘤医院 国家肿瘤临床医学研究中心 天津市“肿瘤防治”重点实验室天津市恶性肿瘤临床医学研究中心，天津 300060)

目的 调查分析肺癌患者放疗期间病感症状群与炎性细胞因子的关系，从免疫学机制上明确病感症状群的内部症状。方法 2014年2月-2016年2月选择在我院接受放射治疗的肺癌患者作为研究对象。于放疗前、放疗后2周、放疗后4周及放疗结束时分别填写调查问卷，包括匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)、焦虑自评量表(SAS)、抑郁自评量表(SDS)、疼痛及疲乏视觉模拟评分(VAS)；于相同时期分别采集患者静脉血，检测细胞因子(IL-6、IL-1β)水平。结果 随着放疗的进展，肺癌患者睡眠障碍、疼痛、疲乏程度呈逐渐上升的趋势，焦虑、抑郁程度呈先下降后上升的趋势(P<0.05)。放疗结束时，肺癌患者睡眠障碍、焦虑、抑郁、疲乏均与IL-6水平呈正相关(P<0.05)。结论 肺癌患者放疗结束时病感症状群由睡眠障碍、焦虑、抑郁、疲乏组成。临床护理人员在放疗前、放疗中期有效评估肺癌患者病感症状群的阳性症状，及时发现、及早干预，可避免后期症状加重或叠加作用。

肺肿瘤; 放射治疗; 症状群; 细胞因子

2001年Dodd等[1]首次提出“症状群”这一概念，即由3个或3个以上症状同时出现并且相互联系的症状集合。此后，症状群的理论构架和提取方法不断被学者探索和研究[2-3]。以往对症状群的提取方法包括预设症状群和统计方法分析[4]。基于统计学方法构建的多组症状群中，以睡眠障碍(Sleep disturbance)、疼痛(Pain)、焦虑(Anxiety)、抑郁(Depression)、疲乏(Low energy/Fatigue)为主的病感行为组成的病感症状群(SPADE)最为常见[5]。近年来，随着免疫学研究的深入，癌症相关症状的神经内分泌机制假说逐步受到护理领域的关注。Wang XS等[6]分析症状共有的相关指标，推测症状间可能共有一个机制，为症状群的构建方法开拓了新领域。然而免疫学指标众多，不同研究结论并不统一。本研究调查并分析肺癌患者放疗期间SPADE症状与炎性细胞因子水平间的关系，初步明确肺癌放疗患者病感症状群内部症状组成，为症状群的研究方法和免疫学机制提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究为多时点调查研究，采用便利取样法，于2014年2月-2016年2月选择需要接受放射治疗的肺癌患者为研究对象。纳入标准：(1)所有患者均经病理组织学或细胞学检查证实为肺癌。(2)接受胸部放疗，总剂量DT：50～70 Gy，每次1.8～2.0 Gy。(3)年龄>18岁。(4)同意参加本研究者。排除标准：(1)并发其他肿瘤。(2)治疗前已诊断睡眠相关疾病(如睡眠呼吸暂停综合征、发作性嗜睡症、不安腿综合征等)及中枢神经系统疾病。共纳入69例研究对象，放疗2周随访69例；放疗4周随访69例；放疗结束时随访57例患者，10例拒绝调查，2例未按规定时间回访，失访率为17.39%。

1.2 方法

1.2.1 一般资料调查问卷 包括社会人口学资料(年龄、性别、文化程度等)和疾病相关资料(病理类型、疾病分期等)。

1.2.2 睡眠障碍 采用匹兹堡睡眠质量指数问卷(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)[7]，该问卷由18个条目构成7项因子：(1)主观睡眠质量。(2)入睡时间。(3)睡眠时间。(4)睡眠效率。(5)睡眠障碍。(6)催眠药物使用。(7)日间功能障碍。每个部分按0～3分计算，累计各因子评分为PSQI总分，其范围在0～21分，得分越高表示睡眠质量越差[8-9]。

1.2.3 焦虑 采用焦虑自评量表(Self-rating anxiety scale，SAS)[10]，该量表包括20个条目，采用1～4级评分(没有或很少有时间、少部分时间、相当多时间、绝大部分或全部时间)，得分越高表示其焦虑程度越重。

1.2.4 抑郁 采用抑郁自评量表(Self-rating depression scale，SDS)[11]，量表共含有20个条目，采用1～4级评分(没有或很少有时间、少部分时间、相当多时间、绝大部分或全部时间)，得分越高表示其抑郁程度越重。

1.2.5 疼痛 采用疼痛视觉模拟评分(Visual analogue scale，VAS)[14]，即一条10 mm的横线，0表示无痛，10表示难以忍受的最剧烈的疼痛。VAS可靠性、敏感性较高，已被广泛用于临床上急慢性疼痛的评估[13]。

1.2.6 疲乏 采用疲乏视觉模拟评分(Visual analogue scale，VAS)[14]法评价。即在纸上面划一条10 cm的横线，患者根据目前自我感觉在横线上划一记号，表示疲乏的程度，0分为无疲乏；10分为能想象的最严重的疲乏程度。

1.3 细胞因子检测(IL-1β、IL-6)

1.3.1 主要试剂和器材 人IL-1β、IL-6 ELISA试剂盒(美国R&D Systems公司)；离心机(德国eppendorf centrifuge 5810R/5424R)；洗板机(DNX-9620G北京普朗新技术有限公司)；酶标仪(瑞士Tecan Infinite F50上海迪奥生物科技有限公司)。

1.3.2 检测方法 (1)血样收集和保存：清晨空腹采血，采用2 mL EDTA抗凝紫管4 ℃保存，2 h内处理血标本；第一次离心参数：3 000 r/min，15 min，4 ℃，慢升慢降；第二次离心：3 000 r/min，30 min，4 ℃；血浆分装，200 μL/支，-80 ℃冰冻冷藏。(2)采用美国R&D System公司的试剂盒，使用ELISA酶联免疫吸附法，严格按照说明书检测指标。

1.4 资料收集 研究对象及其家属签署知情同意书，于放疗前、放疗2周(18～20 Gy)、放疗4周(36～40 Gy)、放疗结束(56～70 Gy)4个时期清晨空腹采集患者静脉血4 mL，实验室检测相关指标。采血后由患者填写问卷。调查过程中使用统一指导语解释问卷的填写方法与注意事项。每次调查时间约为20 min。

1.5 统计学方法 运用统计软件SPSS 17.0对资料进行统计分析。各个时期睡眠质量、焦虑、抑郁总分变化采用重复测量方差分析，症状与细胞因子间关系采用Pearson相关性分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肺癌患者放疗期间SPADE症状的变化趋势 与国内常模[9]相比，肺癌患者放疗不同时期PSQI问卷各项因子得分、PSQI总分均高于国内常模(P<0.05)。随着放疗进展，肺癌患者睡眠障碍、疼痛、疲乏程度呈逐渐上升的趋势，焦虑、抑郁程度呈先下降后上升的趋势，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 肺癌患者放疗期间SPADE症状的变化 分

2.2 肺癌患者放疗期间IL-6、IL-1β指标水平 肺癌患者IL-6水平检测值为0.02～40.36 ng/L，检出率为100%，在放疗期间呈上升趋势(F=5.011，P=0.004)；T1～T4(放疗前到放疗结束)时期IL-6平均值依次为(4.47±6.88)ng/L、(5.20±6.97)ng/L、(5.59±7.05)ng/L、(7.45±8.04)ng/L。肺癌患者IL-1β水平的检测值为低于检测最低值～5.90 ng/L，总检出率为11%，因检出率较低，不作后期分析。

2.3 肺癌患者放疗期间SPADE症状与细胞因子间相关性分析 相关性分析显示，放疗结束时，肺癌患者睡眠障碍、焦虑、抑郁、疲乏均与IL-6水平呈正相关(P<0.05)，见表2。

表2 肺癌患者放疗期间SPADE症状与IL-6水平间相关性分析(r)

*P<0.05；**P<0.01

3 讨论

3.1 病感症状与免疫学指标间关系的理论基础 随着医学免疫学研究的不断深入，癌症相关症状的神经内分泌免疫学机制学说逐步受到国内外学者认可。早在1987年，学者将睡眠障碍、疲乏、焦虑等机体不适统称为病感行为(Sickness behavior)，并不断探讨其与免疫学指标间的关系。当机体受到抗原或病原体刺激后，产生特异性免疫和非特异性免疫反应，激活免疫细胞(吞噬细胞和特异性T细胞)，释放促炎性细胞因子(IL-1、IL-6、TNF-α等)，通过脑神经，由下丘脑-垂体-肾上腺素轴介导，引发机体产生一系列症状如睡眠障碍、疲乏、焦虑等[15-17]。

3.2 基于细胞因子肺癌放疗患者病感症状群的确立 IL-6是下丘脑垂体肾上腺素轴的激活物质之一，其对神经系统的作用是双向的，一方面，当组织受到损伤(包括放射线和/或化疗药物)[18]，IL-6水平升高，以警告机体作出保护反应，避免组织再受进一步伤害；另一方面，IL-6水平的升高同样使机体产生损害作用，如嗜睡、睡眠不安、疲乏等[19]。徐孝平等[20]对亚健康大鼠的神经-内分泌-免疫机制基础实验中发现，睡眠不足的实验大鼠IL-1β、IL-6含量升高。Wang XS等[21]在同步放化疗的肺癌患者症状困扰的研究中发现，血清IL-6浓度过度分泌与治疗相关症状(睡眠障碍、疲乏、疼痛、食欲缺乏、咽喉痛)恶化有关。本研究分析发现，肺癌患者放疗结束时睡眠障碍、焦虑、抑郁、疲乏均与IL-6水平呈正相关，提示肺癌患者放疗结束病感症状群由睡眠障碍、焦虑、抑郁、疲乏四个症状组成。

3.3 基于细胞因子肺癌放疗患者病感症状群的临床管理 症状群的确立并没有统一的结论，原因在于症状的发生及其他症状的合并存在受多种因素的影响，包括癌症的诊断和分期，接受的治疗方案，患者特征，如合并症种类、心理社会因素(心理弹性、社会支持)、生理因素(遗传或生物学特征)[22]。而症状群临床实践应用非常重要，首先，症状群提示负性的临床结局，比如抑郁、功能或角色的局限、生活质量下降和病死率。其次，症状群需要更多的全方面的症状评估。若临床人员认识到症状同时存在的发生规律，那么当患者经过标准的症状评估流程评估其存在某一躯体性症状时，医护人员就可以进一步预测和探究出其他相关症状。这样，在有限的诊疗时间内，即可实现高效率的管理[23]。Barsevick等[24]提出多症状存在时“交叉”干预的策略远优于针对性的症状干预。本研究分析发现，肺癌患者放疗结束时，病感症状群由睡眠障碍、焦虑、抑郁、疲乏四个症状组成，提示护理人员应加强评估放疗前、放疗中期肺癌患者SPADE症状程度，在降低单个症状的同时，评估病感症状群内部其他症状的水平，达到早期发现、早期干预，以减低症状困扰程度和症状间的叠加效应；放疗结束阶段，针对出现阳性症状的患者提供整群干预模式，降低整群症状困扰程度，同时提高症状管理效率。在今后的研究中，需扩大样本量，增加细胞因子检测指标，进一步明确肺癌放疗患者症状群发生规律和内部组成。

3.4 基于细胞因子癌症相关症状研究中肿瘤护士角色 近年来，随着免疫学研究的深入，由细胞因子引导的病感行为研究也日益受到护理领域的关注。明确特定细胞因子的效应，识别有效的预防/治疗策略，以预防炎症反应对机体的伤害或者将其转化医学的伤害降到最低，是医护人员共同的研究目标。在这个过程中，肿瘤护士将会起着关键作用。一方面，肿瘤护士通过理解促炎性细胞因子释放和肿瘤组织、癌症治疗手段间的关系，提高肿瘤患者症状护理的意识，进而有助于提高肿瘤护士对患者治疗不良反应的评估、症状管理、向患者及家属提供适宜的健康教育等方面的能力；另一方面，随着新方案的临床研究和运用，肿瘤护士也将参与新方案的执行和针对新方案护理措施的制定，包括健康教育内容[25]。此外，基于神经内分泌免疫机制下，癌性相关症状(Cancer-related symptom)的相关细胞因子的确定有助于临床人员对症状的预测和预防性干预，干预措施的时点前移，能够有效地预防症状困扰或将困扰降至最低。

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Study on the correlation between inflammatory symptoms and inflammatory cytokines in patients with lung cancer

Wei Tingting, Chen Xiaocen, Zhao Lujun, Yan Ling

(CancerInstituteandHospitalofTianjinMedicalUniversity;NationalClinicalResearchCenterforCancer,Tianjin′sKeyLaboratoryofCancerPreventionandTherapy;Tianjin′sClinicalResearchCenterforCancer,Tianjin, 300060)

Objective To study the relationship between sickness symptom and inflammatory cytokines and definite sickness symptom cluster at the basis of immunological mechanism. Methods Patients diagnosed with lung cancer

radiotherapy between February 2014 and February 2016 was selected for the study.Patients were asked to fill out the questionnaires including Pittsburgh sleep quality index (PSQI), self-rating anxiety scale (SAS), self-rating depression scale(SDS), pain and fatigue visual analogue scale(VAS). The survey tools were filled out before receiving radiotherapy, the 2nd week during radiotherapy, the 4th week and the time of completing radiotherapy. Meanwhile, patients′ blood sample was collected to detect the level of inflammatory cytokines including IL-6, IL-1β. Results The levels of sleep disturbance, pain, fatigue had rising trend along with receiving radiotherapy. The levels of anxiety and depression were in the trend of descending first and rising later(P<0.05). The relationship between sleep disturbance, anxiety, depression, fatigue and IL-6 was positive correlation at the time of completing radiotherapy(P<0.05). Conclusion Lung cancer patients′ sickness symptom cluster are consist of sleep disturbance, anxiety, depression and fatigue at the time of completing radiotherapy. Medical staff should evaluate the positive symptom of sickness symptom cluster for timely recognizing and controlling to avoid the symptoms deteriorating or occurring additive effects.

Lung neoplasm; Radiotherapy; Symptom cluster; Cytokine; IL-6

天津市卫计委科技基金项目(编号：2015KZ083)

魏婷婷(1990-)，女，硕士，护师，研究方向：癌症患者症状管理

阎玲，E-mail：yanling@tjmuch.com

R473.73，R471，R734.2

A

10.16821/j.cnki.hsjx.2017.14.004