养肺消积分期疗法治疗晚期非小细胞肺癌的疗效观察

应海峰，朱伟嵘，刘中良，高蓓莉，汤 崴，项 轶，沈小珩*

(1.上海中医药大学,上海 200210;2.上海交通大学医学院附属瑞金医院,上海 200023;3.舟山市中医院肿瘤科,浙江 舟山 316000)

养肺消积分期疗法治疗晚期非小细胞肺癌的疗效观察

应海峰1,2，朱伟嵘2，刘中良3，高蓓莉2，汤 崴2，项 轶2，沈小珩2*

(1.上海中医药大学,上海 200210;2.上海交通大学医学院附属瑞金医院,上海 200023;3.舟山市中医院肿瘤科,浙江 舟山 316000)

目的 观察养肺消积分期疗法对晚期（IIIb-IV期）非小细胞肺癌患者的临床疗效及生存的影响。方法 采用队列研究，选取符合入组标准非小细胞肺癌患者156例，其中综合治疗组82例，单纯西医组74例，综合治疗组在西医规范化疗的基础上采用养肺消积分期疗法按阶段治疗，以中位无疾病进展时间（M-PFS）、中位生存期（MST）为主要观察指标，中医临床症状积分变化、肿瘤控制率（DCR）、不良反应等为次要观察指标。结果 综合治疗组第1年、第2年总生存率分别较单纯西医组提高了23.9%、14.6%（P<0.05）；与单纯西医组比较，综合治疗组无疾病进展时间、中位生存期均提高了3个月（P<0.01）；综合治疗组瘤体控制率比单纯西医组提高13.2%（P<0.05）。结论 养肺消积分期疗法联合西医治疗能够提高晚期非小细胞肺癌患者的总生存期，延长中位无疾病进展时间、中位生存期；同时，可以改善患者中医临床症状积分，增加肿瘤控制率，不良反应小，具有增效减毒作用。

养肺消积分期疗法；晚期非小细胞肺癌；益气养阴；清热解毒；消瘤散结；生存分析；队列研究

近年来，晚期非小细胞肺癌 （non-small cell lung cancer,NSCLC）Ⅲb－IV期发病率逐年上升，多数患者发现时无根治手术指征[1-3]。化疗（包括靶向治疗）是目前晚期NSCLC主要治疗手段[4]，但生存改善有限，中位生存时间仅延长了1～2个月。单一的治疗方案疗效有限，且往往出现化疗副反应，使得患者难以坚持治疗。目前综合治疗是提高肿瘤疗效，减轻副反应的趋势。中医药是肿瘤综合治疗的重要手段之一[5-6]。养肺消积分期疗法是上海名中医沈小珩教授根据肺恶性肿瘤的病理生理特点，基于长期临床经验，总结出的治疗非小细胞肺癌患者的疗法。主要是基础方加随证加减，基础方主要由黄芪、白术、南沙参、北沙参、白花蛇舌草、石上柏组成，并根据病情的不同阶段，采用不同的加减变化。笔者现将养肺消积分期疗法治疗晚期NSCLC临床疗效报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年1月-2013年10月期间上海交通大学医学院附属瑞金医院中医科、呼吸科门诊和住院的Ⅲb-IV期非小细胞肺癌患者156例为研究对象。以是否接受中医药治疗为暴露因素，进行队列研究，随机分为中西医结合队列82例和单纯化疗队列74例，全部病例均经病理学确诊,临床分期为Ⅲb-Ⅳ期，体力状况（performance status,PS）评分 0～2分；中西医结合队列82例，男56例、女26例，年龄 38～75 岁，平均年龄（57.52±1.51）岁，其中Ⅲb 40例，Ⅳ 42例，腺癌50例，鳞癌32例；单纯化疗列队74例，男50例、女24例，年龄37～75岁，平均年龄（57.35±2.14）岁，其中Ⅲb 36 例，Ⅳ 38 例，腺癌 45例，鳞癌39例。两组在年龄、性别、PS评分等方面差异无统计学意义（P＞0.05）,具有可比性。

1.2 诊断标准

非小细胞肺癌西医诊断标准：根据2011年中华人民共和国卫生行业标准颁布实施的《原发性肺癌诊断》（编号：WS323-2010）[7]。 分期参照美国癌症研究联合会《AJCC癌症分期手册》第6版[8]。

1.3 纳入及排除标准

纳入标准：（1）年龄 18～75岁，具有基本的阅读、认知能力；（2）病理组织学或细胞学确诊为NSCLC，临床分期Ⅲb－Ⅳ期的患者；（3）肺内有可评价肿瘤病灶；（4）Karnofsky评分≥60，预计生存期≥3个月；（5）受试者无主要器官功能障碍，血常规、肝、肾、心脏功能正常；（6）病史及随访资料完整。排除标准：（1）年龄在75岁以上及18岁以下，妊娠或哺乳期妇女，过敏体质或已知对本方案有不良反应或禁忌者；（2）不符合纳入标准，或资料不全等影响疗效判断者；（3）未接受规范化西医或中西医结合治疗；（4）合并有心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。

1.4 中医辨证及中医临床症状积分标准

根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[9]中原发性支气管肺癌症状分级量化表，标准分为轻、中、重来评定中医临床症状积分；根据“中药新药治疗原发性支气管肺癌中医证候诊断标准”，由两位副高职称以上医师辨证分型。

1.5 治疗方法

采用队列研究方法，接受中医治疗为暴露因素。两组均接受西医化疗。综合队列在化疗队列的基础上接受养肺消积分期疗法加减治疗。

养肺消积分期疗法的基本方，该方基本组成：黄芪、白术、南沙参、北沙参、白花蛇舌草、石上柏。根据化疗期、稳定期、进展期三个阶段和伴随的证候进行中药加味治疗。化疗期：扶正为主，基础方加益气健脾理气中药党参、薏苡仁、佛手等。稳定期：扶正与抗癌并重，基础方加扶正中药黄精、仙鹤草、灵芝，加抗癌中药全蝎、夏枯草等。进展期：抗癌祛邪为主兼顾扶正，基础方加抗癌中药全蝎、蜈蚣、夏枯草、三棱、莪术，加扶正中药黄精、薏苡仁、灵芝。随证加减：肺燥咳嗽加百合、桔梗、杏仁；痰浊内盛加苍术、半夏、浙贝母、前胡、白芥子；肝郁气滞加八月札、玫瑰花、梅花；夜寐欠安加合欢皮、夜交藤、酸枣仁；阴血亏虚加当归、生地黄、熟地黄、女贞子、墨旱莲；胃呆纳差加谷芽、麦芽、六神曲、生山楂；胃气上逆加竹茹、凤凰衣、半夏；肠燥便秘加望江南、麻子仁、玄参；脾虚泄泻加薏苡仁、山药、芡实；水饮内停加葫芦壳、葶苈子、茯苓；咳血加白茅根、三七粉。

1.6 观察指标

随访至患者死亡或研究截止时间。失访患者以末次随诊时间为截尾时间，存活时间以月表示。（1）观察总生存率；（2）中位生存期（MST）：从患者确诊为晚期非小细胞肺癌到50%患者死亡时的生存时间；生存期（overall survival,OS）:从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间；（3）中位无进展生存期（M-PFS）：从患者一线治疗开始至50%患者肿瘤进展或一线治疗周期内死亡；无进展生存期(progression-free survival，PFS），由随机化至发生疾病进展或任何原因死亡的时间。（4）疾病控制率(disease control rate,DCR)即完全缓解(CR)+部分缓解(PR)+疾病稳定(SD)/全部病例(ALL)×100%：肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例；（5）肺癌中医临床症状疗效变化：判定参照《中药新药临床研究指导原则》(2002年)拟定的肺癌症状表现[9]。症状积分（咳嗽、消瘦、气促，恶心）=（治疗前评分-治疗后评分）/治疗前评分×100%。临床疗效共分为四级：显效=治疗后症状积分值较治疗前计分下降≥2/3；有效=治疗后积分值下降<2/3，但>1/3；稳定=治疗后积分值下降≤1/3；但>0；无效=治疗后积分值下降≤0；总有效率=（显效+有效+稳定）/总例数×100%。

1.7 不良反应

不良反应按WHO标准判断，本研究重点观察血液毒性和肝肾毒性，其中临床症状和体征由研究者每日询问、检查和记录，实验室检查指标于治疗开始后根据临床需要每周至少检查1次，直至整个实验完成。

1.8 统计学方法

应用SPSS 19.0统计软件。采用寿命表法计算累积生存率，Kaplan-Meier法计算中位生存期及生存曲线，Log-rank法比较两组总体生存时间差异；计数资料采用卡方检验；计量资料采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组总生存率比较

两组5年总生存率比较，综合治疗组第1年总生存率、第2年总生存率分别较单纯西医组提高23.9%和14.6%，经t检验，差异有统计学意义（P<0.05），第3、4、5年综合治疗组生存率数值上较单纯西医组有优势，但差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 两组MST、M-PFS比较

两组中位生存期（MST）比较，采用Kaplan-Meier法，综合治疗组 MST为（21±2.78）月，而单纯西医组为（18±2.52）月。综合治疗组MST较单纯西医组提高3.0月，经Log-rank检验，差异有统计学意义（P<0.01）。见表 2、图 1。

表1两组总生存率比较 [例（%）]

表 2 两组 MST 比较 （±s）

表 2 两组 MST 比较 （±s）

注：与单纯西医组比较，*P<0.01。

分组单纯西医组综合治疗组平均 OS/月21.21±1.82 24.42±1.70 MST/月18±2.52 21±2.78*95%CI 17.63-24.77 21.10-27.74

图1两组患者生存期比较

两组中位无进展生存期（M-PFS）比较，采用Kaplan-Meier法，综合治疗组 M-PFS 为（10±0.57）月，而单纯西医组为（7±0.50）月。综合治疗组M-PFS较单纯西医组提高3个月，经Log-rank检验，差异有统计学意义（P<0.01）。详见表3、图2。

表3 两组中位无进展生存期（M-PFS）比较 （±s）

表3 两组中位无进展生存期（M-PFS）比较 （±s）

注：与单纯西医组比较，*P<0.01。

分组单纯西医组综合治疗组平均 PFS/月8.17±0.62 11.21±0.77 M-PFS/月7±0.50 10±0.57*95%CI 6.9-9.4 9.7-12.7

2.3 两组DCR比较

两组疾病控制率（DCR）比较，综合治疗组高于单纯西医组13.2%，经χ2检验，差异有统计学意义（P<0.05）。 见表 4。

2.4 两组中医临床症状疗效比较

图2两组患者无进展生存期比较

两组中医临床症状疗效比较，综合治疗组总有效率优于单纯西医组，显效率、有效率、稳定率、总有效率方面均优于单纯西医组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。 见表 5。

表4两组疾病控制率DCR比较 [例(%)]

表5两组中医临床症状疗效比较 [例（%）]

2.5 安全性评价

观察期间两组均未见肝肾功能损害。

3 讨论

肺癌是常见的呼吸道恶性肿瘤，全球总体发病率及病死率位居癌症之首[10-12]。其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的70%～80%，约有70%NSCLC患者确诊时已经到达Ⅲ或者Ⅳ期，其中ⅢB期以后患者丧失手术机会，IV期患者5年生存率不足5%，晚期患者生存期19～31月[13]。目前中晚期非小细胞肺癌的治疗包括化疗、靶向治疗、姑息放疗、姑息治疗、中医药治疗和免疫治疗等[14]。

肺癌患者证候复杂，很少存在单一证型。国内无统一标准。目前有教材将肺癌辨证分型为瘀阻肺络、气阴两虚等4种[15],国内专家学者各有不同分型[16-18]。晚期肺癌治疗上主要是采用中西医结合、经验专方、中成药、针灸外治等治疗[19-24]。

以往的相关临床和实验研究大多采用小复方、单味和单体，一方一药治一病，实验研究的结果在临床实践中难以获得有效的复制。鉴于非小细胞肺癌病因复杂多元，病机变化多端，因此本研究治疗方案突出分期治疗（化疗期和稳定期），同病异治（基础方辨证加味）的中医特色，参与非小细胞肺癌治疗的全程，既可对晚期患者化疗期起到减毒增效作用，也可在化疗后进行维持治疗，预防肿瘤的进展、转移。通过临床应用疗效评价，总结出可以推广应用的中医药治疗晚期非小细胞肺癌的规范化方案及疗效评价体系，产生良好的社会和经济效益。

养肺消积分期疗法是根据肺癌的病理生理特点，根据病情的不同阶段，采用不同的加减变化，该法基本方以黄芪为君，南沙参、北沙参、白花蛇舌草三药相配为臣，养阴益气、清热解毒，使肺脏得养，上焦得建；白术、石上柏相配健脾化湿、培土生金、清热解毒散结为佐药，全方共奏益气养阴、清热解毒、消瘤散结之功效。现代药理学研究也证实上述药物均有抗肿瘤、提高机体免疫的疗效[25-32]。

肿瘤的病机特点是本虚标实，非小细胞肺癌同样如此，尽管临床表现千变万化，但本质上以气血亏耗、肺气虚损为根本，这也是肿瘤的共同病机特征，而痰、瘀、毒等标实无非造成肿瘤不同症状表现和各种证候，所以不管肺癌患者是何种情况，何种分期，其本质为虚损，养肺扶助正气无论在肿瘤的任何阶段都是基础性的治疗，本基础方养肺消积为主，适合肺癌的各期治疗。

因此，纵观整个养肺消积分期法的方案设计，既体现了传统中医辨病辨证相结合，也符合现代医学所要求的规范化和个体化的结合。这一基础方的设立体现了中医的辨病论治观念；而各个分期疗法的建立以及伴随的随症加味策略，则体现了中医的辨证论治的思想，不同肺癌分期患者情况各异，在本虚相似的情况下各有各的标实，或痰、或瘀、或毒，针对不同的病机就需要不同的治疗，因而各分期方加味不同，从化疗期、稳定期到进展期，层层递进。

总之，养肺消积分期疗法治疗晚期非小细胞肺癌从肺的生理功能和肺癌的病因病机出发，病证结合，分阶段侧重用药有效地延长患者生存时间，改善了患者的生活质量，提高了临床疗效，因而，具有较好的临床应用前景。

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（本文编辑 李 杰）

Effect of Yangfei Xiaoji Therapy by Stage on Advanced Non-Small Cell Lung Cancer

YING Haifeng1,2,ZHU Weirong2,LIU Zhongliang3,GAO Beili2,TANG Wei2,XIANG Yi2,SHEN Xiaoyan2*
(1.Shanghai University of Chinese Medicine,Shanghai 200210,China;2.Ruijin Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200023,China;3.Department of Oncology,Zhoushan Hospital of Traditional Chinese Medicine,Zhoushan,Zhejiang 316000,China)

ObjectiveTo observe the clinical efficacy and survival of Yangfei Xiaoji therapy by stage on patients with advanced stage (IIIb-IV)non-small cell lung cancer.MethodsThe 156 cases of non-small cell lung cancer patients consistent with the standard were collected by cohort study.There are 74 cases in Western medicine group,which were treated with chemotherapy,82 cases in comprehensive treatment group,Yangfei Xiaoji therapy by stage was applied on the basis of standard chemotherapy.The median progression-free survival (M-PFS)and median survival time(MST)were the main indexes,while quality of life score,TCM clinical symptom integral,tumor growth control and adverse reactions for secondary measures.ResultsCompared with the simple Western medicine group,survival rates of the first year and second year in comprehensive group had a increase of 23.9%and 14.6%(P<0.05).Compared with the simple chemotherapy group,MST and M-PFS in comprehensive treatment group had a increase of three months (P<0.01).The tumor control rate in comprehensive treatment group were higher 13.2%than those of the simple Western medicine group (P<0.05).Conclusion Yangfei Xiaoji therapy by stage combined with Western medicine treatment could improve the survival rate,TCM symptoms score,contorl rate of patients with advanced non-small cell lung cancer,lengthen M-PFS and MST,which have little side effects,increasing efficacy and reducing toxicity.

Yangfei Xiaoji therapy by stage;advanced non-small cell lung cancer;tonifying Qi and nourishing Yin;clearing heat and detoxicating;eliminating tumor and dissipating stasis;survival analysis;cohort study

R289.5；R734.2

B

doi:10.3969/j.issn.1674－070X.2017.08.017

2016-05-30

国家中医药管理局国家中医临床研究基地业务建设科研专项课题（JDZX2012119）;上海市杏林新星计划(ZY3-RCPY-2-2031)。

应海峰，男，博士，主治医师，研究方向：抗肿瘤药物研究。

* 沈小珩，女，教授，E-mail：meilixling@163.com。

本文引用：应海峰，朱伟嵘，刘中良，高蓓莉，汤 崴，项 轶，沈小珩.养肺消积分期疗法治疗晚期非小细胞肺癌的疗效观察[J].湖南中医药大学学报，2017，37（8）：882-886.