黄藤素的制备方法

赵 会， 刘 丹， 朱 军， 潘佳川

(东北制药集团股份有限公司， 辽宁 沈阳 110027)

黄藤素的制备方法

赵 会， 刘 丹， 朱 军， 潘佳川

(东北制药集团股份有限公司， 辽宁 沈阳 110027)

为了节省植物资源,保护生态环境,采用化学合成方法制备黄藤素.以盐酸小檗碱为原料，用路易斯酸三氯化铝裂解开环脱去亚甲基和甲基,得到2,3,9,10-四羟基小檗碱，再用甲基化试剂使2,3,9,10-四羟基小檗碱甲基化，获得黄藤素碱，最后用盐酸成盐得盐酸黄藤素，收率为60 %～64 %.该方法成本低,合成路线反应步骤短,操作简单,产物质量好,适合产业化生产.

盐酸小檗碱； 裂解开环； 甲基化； 黄藤素

黄藤素，又名巴马汀、棕榈碱、掌叶防已碱，从防己科植物黄藤的干燥藤茎中提取得到[1]，属清热解毒药.黄藤素具有广谱抑菌抗病毒作用，对柯氏表皮癣菌等12种真菌有不同程度抑制作用[2]，具有明显增加白细胞吞噬细菌的多重药理作用，同时具有良好的增强机体免疫力和抗炎作用.由于黄藤素具有清热解毒的功能，因此可用于治疗妇科炎症、肠炎、菌痢、呼吸道及泌尿道感染、外科感染、眼结膜炎等疾病.

由于黄藤素疗效好，临床用药量不断上升，因上，存在对资源的掠夺式采集.大黄藤生产周期长，致使植物资源越来越少，黄藤素提取面临资源危机，产品价格不断提高.为解决资源危机导致成本升高这一难题，用有机合成方法制备黄藤素代替天然黄藤素，是当前对黄藤素资源匮乏的较好解决办法.

国内已有关于化学合成黄藤素的报道[3-8]：文献[3]以愈创木酚为原料，经甲基化、氯甲基化、氰化反应、加氢胺化反应等一系列反应制得黄藤素，操作繁琐且路线长；另有文献[4-5]虽收率高(80 %)，但实际操作中很难达到且产品纯度低；有文献[6-7]虽简化了工艺，但收率低(49.3 %～54 %)；其他文献[8]均存在路线长、收率低等缺点.本制备方法以盐酸小檗碱为原料，用路易斯酸三氯化铝裂解脱去甲基及亚甲基，再用甲基化试剂甲基化获得黄藤素，经过转盐、精制得盐酸黄藤素.以盐酸小檗碱为原料，原料便宜易得，合成路线短，操作简单，从而节省了成本，适合产业化生产.

1 实验部分

1.1 主要仪器和药品

MSU125P-100DU电子天平；Waters 2695-12489 UV-VIS检测器；安捷伦6890N气相色谱仪；microTOF-Q质谱联用仪；Waters ACQUITY UPLC-Xevo TQ超高效液相色谱-质谱联用仪；NICOLET iS10傅里叶变换红外光谱仪；Lambda 35 UV/VIS分光光度计；ARX-300型核磁共振仪.

盐酸小檗碱由东北制药集团股份有限公司生产；甲苯由中石油天然气股份公司生产；三氯化铝由张家港市卫星化工厂生产；硫酸二甲酯由淄博金龙化工有限公司生产；其它试剂由天津博迪化工有限公司生产.

1.2 工艺路线

工艺路线如下：

1.3 合成

1.3.1 开环反应

将盐酸小檗碱20 g(0.059 mol)、甲苯260 mL、三氯化铝30 g(0.225 mol)投入1 L反应瓶中，反应瓶连接回流冷凝器、温度计、尾气吸收装置，回流12 h.然后降温，滴加冰水200 mL，浓盐酸(质量分数为37 %)60 mL，搅拌，过滤，用100 mL水分两次洗涤滤饼，抽干，滤饼装盘,得中间体开环物Ⅰ.于真空干燥箱中40 ℃干燥4 h，收率90.0 %，质量分数为90.0 %(HPLC).

1.3.2 甲基化反应

在500 mL反应瓶中，投入20 g开环物和80 mL蒸馏水，搅拌，加入(CH3)2SO4，搅拌下滴加质量分数为14 % NaOH溶液，滴毕，测定pH值,显碱性；保温反应5 h(40 ℃)，然后降温至5 ℃，再继续搅拌2 h，过滤，用少量水洗涤滤饼，抽干，得甲基化产物季胺碱Ⅱ.

1.3.3 转盐反应

将甲基化产物加热溶解于270 mL水中，搅拌下滴加浓盐酸(质量分数37 %) 30 mL，75～85 ℃反应0.5 h，加入1 g针剂炭进行脱色0.5 h，热过滤，滤液5 ℃冷藏，析晶过夜，次日过滤，用少量冷水洗涤滤饼，抽干，收集滤饼，得盐酸黄藤素粗品.

1.3.4 精制

将粗品加入约150 mL(与黄藤素粗品质量比为2.5倍)无水乙醇中，加热搅拌至溶解，冷却析晶，过滤，适量冷水洗涤滤饼，抽干，装盘，干燥得到黄藤素成品Ⅲ，收率62.6 %(以盐酸小檗碱计收率)，质量分数为99.8 %(HPLC).

2 结果与讨论

2.1 谱图分析

综上所述，黄藤素精制品所有光谱数据与对照品均一致，且与黄藤素结构相吻合，可以确定所合成的样品为黄藤素.

2.2 讨 论

开环工序：参考文献[7]中以甲醇为溶剂，加入相转移催化剂三乙基苄苯氯化铵，在氮气保护下，滴加吡啶，再加入路易斯酸三氯化铝进行开环.考虑到吡啶具有较大的毒性且气味难闻，且相转移催化剂的价格昂贵，操作中需要氮气保护，这不仅增加成本且使操作更加繁琐.本实验以甲苯为溶剂，用三氯化铝进行开环反应，再以盐酸酸化得到开环物，不仅提高了生产效率，使工艺简化，而且降低了生产成本，使其更加适合工业化生产.

甲基化工序：该步反应使用的反应试剂与化合物专利文献[7]一致，主要是反应细节存在差异，化合物专利中反应时间10 h，反应温度为90～120 ℃，产物用冰乙醇洗涤；本实验经过考查，优化工艺为反应时间5～6 h，反应温度40～55 ℃，产物用水洗涤，节约了能源，降低了成本.

转盐、精制工序：该步反应试剂与化合物专利[7]一致，主要是反应细节存在差异.为了满足车间生产的需要，对反应溶剂用量和试剂用量进行了优化，减少了甲苯、乙醇的用量，甲苯的用量由原来的20倍(甲苯与盐酸黄连素的质量比)减少到13倍，乙醇用量由原来的3.2倍(无水乙醇与黄藤素粗品的质量比)减少到2.5倍.相比化合物专利的方法，该工艺更适合工业化生产.

3 结 论

采用化学合成方法制备黄藤素，节省了植物资源，保护了生态环境；以盐酸小檗碱为原料，原料便宜易得，合成路线反应步骤短，操作简单，产物质量好，对环境污染小，适合产业化生产.

[1] 朱任宏,陈锐羣,方圣鼎.中药黄藤化学成份的研究[J].化学学报,1962,20(2):89-95.

[2] 唐爱莲,刘笑甫,冯冬梅.用煎煮法和冷浸法对黄藤中巴马丁成分提取的比较研究[J].华夏医学,2003,16(1):75-76.

[3] 蓝桂华,陈蓬,方松,等.抗菌消炎药黄藤素的合成制备方法:CN1687064[P].2005-10-26.

[4] 周桂华,王文广.一类异喹啉衍生物、制备方法及用途:CN200510024211.X[P].2006-09-06.

[5] 金伟平.巴马汀的制备方法:CN100999522[P].2007-07-18.

[6] 陈太杰,夏文品,周金雁.巴马亭的合成[J].中国医药工业杂志,2010,41(7):494-495.

[7] 郭文,李俊.一种黄藤素的合成方法:CN 102040604A[P].2011-05-04.

[8] 李定中.天然药物黄藤素的全合成研究[D].长沙:长沙理工大学,2010:27-36.

Synthesis Method of Palmatine

ZHAO Hui， LIU Dan， ZHU Jun， PAN Jia-chuan

(Northeast Pharmaceutical Group Co.,Ltd.， Shenyang 110027， China)

In order to save plant resources and to protect the ecological environment,palmatine was prepared via chemical synthesis method.Berberine hydrochloride was used as the raw materials.The methylene and methyl groups were removed using a Lewis acid aluminum chloride to crack and open the loops.Than the obtained 2,3,9,10-tetrahydroxycurcumin berberine was methylated with methylation reagent to acquire palmatine base.Finally hydrochloride palmatine was obtained with hydrochloride salt.The yield was 60 % to 64 %.The method has the advantages of low cost,short synthesis route,simple operation,good product quality which makes it suitable for industrial implementation.

berberine hydrochloride； cracking open loop； methylation； palmatine

2015-11-05

赵会(1984-)，女，辽宁营口人，工程师，硕士,主要从事药品的研发.

2095-2198(2017)02-0143-04

10.3969/j.issn.2095-2198.2017.02.010

TQ463+.54

： A