食管胃静脉曲张内镜下根治联合β-受体拮抗剂序贯治疗的远期疗效观察

李庆芝

临床研究

食管胃静脉曲张内镜下根治联合β-受体拮抗剂序贯治疗的远期疗效观察

李庆芝

目的 观察食管胃底静脉曲张内镜下根治性治疗联合β-受体拮抗剂心得安治疗肝硬化食管胃底静脉曲张出血的远期疗效。方法 随访观察2011年7月至2014年7月在菏泽市立医院住院治疗的乙型肝炎（乙肝）肝硬化食管胃底静脉曲张患者204例，根据患者意愿及之后的随访资料将其分为3组：A组（内镜下根治治疗+心得安序贯治疗组）即根据食管胃底静脉曲张程度行内镜下治疗，直至曲张静脉消失或不能再行内镜下治疗，内镜治疗结束后开始序贯口服心得安行降低门脉压治疗；B组（内镜下根治治疗组）未服用心得安；C组（心得安治疗组）。所有患者均进行内镜随访，随访时间为3年，分别记录静脉曲张消除例数、近期出血、远期出血例数及发生并发症情况。结果 3种治疗方案中近期再出血率比较差异均无统计学意义（3.0%、4.6%、5.5%，均P＞0.05）。根治性治疗的静脉曲张消除率A、B组均显著高于C组（90.9%、87.5%比33.3%，均P＜0.05），而A组与B组比较差异无统计学意义（90.9%比87.5%，P＞0.05）。在远期再出血率方面，内镜下食管胃底曲张根治治疗A、B组均显著低于C组（22.7%、35.0%比74.0%，均P＜0.05），但A组远期再出血率最低。结论 内镜下食管胃底静脉曲张根治性治疗联合序贯心得安疗法在对食管胃底静脉曲张的静脉曲张消除率及远期出血率方面都有一定的优势，可供临床参考。

食管胃底静脉曲张； 内镜下治疗； β-受体拮抗剂； 序贯治疗

【Key words】Esophageal and gastric varices; Treatment under endoscope; β-blocker; sequential therapy

肝硬化是我国的常见病之一，食管胃底静脉曲张破裂出血是其重要的并发症，是消化内科常见的危急重症，急性出血病死率高达30%～60%［1］。首次出血后1年内约50%～80%患者可发生再出血，病死率为33%，控制急性出血及预防再出血治疗是降低病死率的关键。β-受体拮抗剂心得安用于预防食管胃底静脉曲张出血已有近30年的历史，是目前预防门脉高压上消化道出血的代表性药物［2］，已成为预防中到重度静脉曲张首次或再出血的标准治疗［3-4］。目前内镜治疗技术日益成熟，效果明确。依据美国肝病研究协会（AASLD）实践指南推荐，对于食管胃底静脉曲张出血急性发作后的患者可予以非选择性β-受体阻滞剂和内镜联合治疗作为二级预防措施，其近期疗效明确，但其远期疗效文献报道较少。本研究对肝硬化食管胃底静脉曲张出血患者进行随访，主要观察食管胃底静脉曲张内镜下治疗序贯β-受体拮抗剂治疗的远期疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 病例选择 选择2011年7月至2014年7月期间在本院行B超、CT/MRI检查提示为肝硬化，胃镜检查证实为食管胃底静脉曲张，204例确诊为肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血患者为研究对象；排除其他原因引起上消化道出血的疾病，已行外科及内镜治疗的患者不包括在本研究内。

1.1.1 分组 根据患者意愿及之后的随访资料将其分为A、B、C 3组。3组患者在性别、年龄、Child分级、胃镜下形态分级及出血情况等方面比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 所有研究对象均详细告知其乙型肝炎肝硬化病情及治疗方案，术前签署胃镜诊治知情同意书，做碘过敏试验。①：A组（内镜下根治治疗+心得安序贯治疗组）：住院期间在内科综合治疗基础上，择期或急诊行曲张静脉套扎/硬化剂/组织胶注射治疗，直至曲张静脉消失或不能再行内镜下治疗，内镜治疗结束后开始序贯口服心得安行降低门脉压治疗； ② B组（内镜下根治治疗组）：方法同上，术后不服用心得安维持治疗；③： C组（心得安组）：住院期间予内科综合治疗，控制出血后服用心得安维持治疗。

1.2.1 内镜操作方法 对单纯性食管静脉曲张破裂出血者，采用套扎或（和）硬化剂注射治疗。使用PENTAX EG-2990i电子胃镜，Wilson-Cook六环套扎器，聚桂醇注射液（陕西天宇制药有限公司）。

套扎治疗方法：套扎过程中应确保吸引器有足够的负压，套扎器对准靶静脉吸引，视野全部呈红色后释放橡皮圈，自下而上密集套扎曲张静脉，曲张静脉直径过大（＞1 cm）或血管张力过高处则不宜结扎，可考虑行硬化剂注射治疗。

硬化剂注射方法：在静脉内/旁进行多点注射，进针角度＜30°，第1个点注射后观察数秒钟，再对第2个注射点进行注射，每点硬化剂用量1～6 mL不等，每次硬化剂总量不超过40 mL。

对单纯性胃底曲张静脉破裂出血者，行人体组织粘合剂康派特（北京康派特医疗器械有限公司生产）注射治疗，以“碘油+组织胶+碘油”或“高渗糖+组织胶+高渗糖”三明治夹心法依次注射止血。首先给予的碘油或高渗糖是充满注射针套管，注射剂量根据靶血管体积大小决定，一般为直径1 cm的血管注射1 mL组织胶；后续的碘油或高渗糖主要是把注射针套管中剩余的组织胶推入血管。其中碘油有示踪作用，方便治疗后透视是否存在异位栓塞，术后禁食72 h，1个月左右重复1次内镜下治疗，直至静脉曲张消除。

1.2.2 药物治疗 心得安（盐酸普萘洛尔片，天津力生制药股份有限公司生产，国药准字H12020151）口服剂量为每次10 mg，每日3次，并根据患者耐受情况、血压、心律情况适当调整剂量，使静息心率较治疗前减慢25%或心率在60次/min左右。

1.3 随访 好转出院后嘱患者定期到消化门诊检查或电话联系患者，随访内容包括病史询问、有无再出血、生存情况及有无并发症，半年内每3个月复查1次胃镜，若无静脉曲张复发则改为每6～12个月复查1次，随访观察3年。对静脉曲张破裂再出血或静脉曲张复发者用同样的方法再治疗。对患者2、6个月、1、2、3年不同期间的再出血率进行比较，并观察病死率及并发症情况。

1.4 观察项目与结果评定标准

1.4.1 再出血判断标准 出现呕血黑便，大便常规潜血检查阳性，胃镜检查证实静脉曲张破裂再出血。

1.4.2 近期再出血 指经治疗后2周内再次出现活动性出血。

1.4.3 远期再出血 指随访2～36个月内再次出现食管胃底静脉曲张出血。

1.4.4 静脉曲张消除 指内镜治疗后静脉曲张完全消失或血管缩小到无法治疗为止。

1.4.5 并发症 指内镜治疗导致的任何需要处理、补充治疗或延长住院时间的病情变化。

1.5 统计学方法 应用SPSS 13.0统计学软件进行统计学分析，组间比较采用χ2检验进行分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 204例患者随访2～36个月结果显示 对3组治疗方案的近期再出血率进行比较，差异无统计学意义（均P＞0.05），而A组和B组的静脉曲张消除率均显著高于C组（均P＜0.05）。根治性治疗消除静脉曲张需行2～4次内镜治疗，平均2.4次。在远期再出血率方面，A组与B组比较，静脉曲张消除率无显著差异（P＞0.05），但A组远期再出血率低。见表1。

表1 3组治疗方案近期再出血、远期再出血、曲张静脉消除率比较

2.2 死亡情况 在随访期间共有24例患者死亡，A、B、C组随访期间分别出现死亡为7、8、9例，病死率分别为10.6%、12.5%、16.6%。其中18例因肝功能衰竭死亡，4例死于再出血，2例因感染死亡。3组患者的病死率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.3 并发症情况 A组有14例术后出现胸痛或上腹痛、吞咽障碍及服用心得安期间出现窦性心动过缓；B组有8例术后出现胸痛或上腹痛、吞咽障碍；C组有6例出现窦性心动过缓，上述并发症一般可在调整剂量后缓解或自主缓解，未见其他不良症状。

3 讨论

我国为乙型肝炎（乙肝）大国，肝硬化是多种病因引起的终末期肝病，食管静脉曲张破裂出血是肝硬化门脉高压最常见、最危急患者生命的并发症，其发生率和病死率高。因此，对食管胃底静脉曲张破裂出血的预防治疗对肝硬化患者尤为必要［5］。目前临床治疗包括药物，三腔二囊管压迫，外科分流、断流术，经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）治疗和内镜下治疗［6］。虽然单纯药物治疗患者易于接受，但不能短期内使曲张静脉闭塞消失，一旦停药再出血发生率高。TIPS植入覆膜型支架减少曲张静脉再次出血的效果优于内镜治疗联合β-受体阻滞剂，但并不能提高患者生存率。同时，TIPS还伴随着较高的肝性脑病早期发生率［7］，且TIPS治疗设备要求高，操作者技术要求更高，费用昂贵，很难在基层医院推广开展［8］。三腔二囊管充气压迫止血后，尤其是食道囊充气后，压迫心脏，加之贫血对心肌的损害，易导致患者心脏事件的发生［9］，再次出血率也高，不能缓解门脉高压，只是暂时的止血措施。外科分流术和断流术虽可立刻止血，维持门静脉的入肝血流，但有时可能存在断流不彻底，门静脉压甚至更高，胃壁的淤血状态加重，手术创伤大，加重肝功能损伤，技术要求高等缺点［10］。有研究指出心得安是适宜长期预防出血的药物，1980年Lebrec等［11］率先使用心得安治疗门静脉高压；有研究指出心得安可使首次出血危险性降低40%；大多数研究证实，给足够剂量的心得安后，门静脉压力可降低20%～30%，奇静脉压力可降低30%［12］。目前判断心得安是否有效的常用方法为静息心率较治疗前减慢25%。但有研究表明，即使其减慢心率25%，仍有20%～50%的患者门静脉压力未能降低20%，所以单纯药物治疗不能控制及预防食管胃底静脉曲张破裂出血［13］。目前AASLD把食管静脉曲张套扎治疗、胃底组织胶注射作为急症止血及其防治再出血的首选方法［14-15］，国内则作为一线疗法［16-17］，内镜下治疗后继以心得安长期维持治疗可使门脉血流量减少及改变肝窦前阻力，使进入胃-食管侧支循环的血流量减少，这使内镜下治疗后残留的较小曲张静脉承受的压力减少，从而延缓静脉曲张的加重，降低内镜下治疗后再出血率。程留芳等［18］研究亦发现，心得安可以通过降低门静脉压力来降低门静脉高压性胃病（PHG）、胃静脉曲张（GV）及食管静脉曲张（EV）的发生，进而降低套扎后再出血的发生。本研究主要从指南及临床经验出发，观察内镜下食管胃底静脉曲张根治性治疗联合心得安序贯治疗食管胃底静脉曲张出血的临床疗效，表明在静脉曲张消除率及远期出血率方面都有一定的优势，值得临床推广应用。

参考文献

1 曾民德.食管胃静脉曲张出血的预测及其治疗对策［J］.中华肝脏病杂志，1998，6（2）：65-66.

2 李淑芳.普萘洛尔和奥美拉唑预防肝硬化上消化道再出血的临床观察［J］.中国中西医结合急救杂志，2009，16（2）：109-110.

3 Blei AT. Portal hypertension and its complications ［J］. Curr Opin Gastroenterol，2007，23（3）：275-282.

4 de Franchis R. Evolving consensus in portal hypertension. Report of the Baveno Ⅳ consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension ［J］. J Hepatol，2005，43（1）：167-176. 5 朱芳来，凌安生.胃镜下硬化剂注射联合药物治疗食管静脉曲张出血［J］.中国内镜杂志，2008，14（7）：765-767，770.

6 胡建平，陈军，吴松，等.门脉高压症上消化道出血急诊手术的策略［J］.中国中西医结合急救杂志，2010，17（1）：51-52.

7 关伟，张秀军，刘增会.门脉高压食管胃底静脉曲张破裂出血的双介入治疗［J］.中华危重病急救医学，2005，17（3）：160.

8 郑卫萍编译.经颈静脉肝内门体覆膜支架分流术与内镜治疗联合β受体阻滞剂预防曲张静脉再次出血的比较［J/CD］.实用器官移植电子杂志，2016，4（4）：256.

9 Morgenthaler NG， Struck J， Alonso C， et al. Measurement of midregional proadrenomedullin in plasma with an immunoluminometric assay ［J］. Clin Chem，2005，51（10）：1823-1829.

10 Maeda K， Tsutamoto T， Wada A， et al. Plasma brain natriuretic peptide as a biochemical marker of high left ventricular end-diastolic pressure in patients with symptomatic left ventricular dysfunction ［J］. Am Heart J，1998，135（5 Pt 1）：825-832.

11 Lebrec D， Poynard T， Hillon P， et al. Propranolol for prevention of recurrent gastrointestinal bleeding in patients with cirrhosis：a controlled study ［J］. N Engl J Med，1981，305（23）：1371-1374.

12 Pi ZM．Digestive surgery ［M］． Bejing：PeopIe’s meical Publishing press，2002：789-799．

13 皮执民．消化外科学［M］．北京：人民卫生出版社，2002：789-79．

14 金生. 2007年美国肝病学会肝硬化食管胃底静脉曲张及出血诊治指南介绍［J］.实用肝脏病杂志，2008，11（2）：73-75.

15 D'Amico G， Pagliaro L， Bosch J. Pharmacological treatment of portal hypertension： an evidence-based approach ［J］. Semin Liver Dis，1999，19（4）：475-505.

16 令狐恩强.食管胃底静脉曲张致上消化道出血的内镜下诊治［J］.中国实用内科杂志，2005，25（3）：200-202.

17 程留芳，黎力.胃静脉曲张的硬化治疗［J］.中华内科杂志，1992，31（2）：87-89.

18 Lo GH， Lai KH， Cheng JS， et al. The effects of endoscopic variceal ligation and propranolol on portal hypertensive gastropathy：a prospective, controlled trial ［J］. Gastrointest Endosc，2001，53（6）：579-584.

（本文编辑：李银平）

Long-term efficacy of radical treatment under endoscope for esophageal and gastric varices combinedwith β-blocker

Li Qingzhi. Department of Gastroenterology, Heze Muninal Hospital of Shandong Province,Heze 274000, Shandong, China

Objective To evaluate the long-term efficacy of radical treatment under endoscope combined with β-blocker (propranolol) for esophageal and gastric variceal bleeding in patients with cirrhosis. Methods From July 2011 to July 2014, a follow-up study was conducted among 204 B hepatitis patients with cirrhosis and esophageal and gastric varices who treated in Heze Municipal Hospital and were divided in to three groups (groups A, groups B, groups C) according to the willings of their families and the follow-up data. In group A (radical treatment + propranolol, sequentially), patients were treated under endoscope based on the level of esophageal and gastric varices till varicose veins were eliminated or endoscopic treatment was no longer applicable, then they were given propranolol orally to reduce portal vein pressure. In group B (radical treatment), patients were given only radical treatment without propranolol. In group C, propranolol orally . All patients were followed up with endoscope for three years totally. Varicose vein elimination, short-term bleeding, longterm bleeding and complications were recorded, respectively . Results No significant difference in the rate of short-term bleeding was found among the three groups (3.0%, 4.6%, 5.5%), while the rates of varicose vein elimination in both groups A and B were significantly higher than group C (90.9%, 87.5% vs. 33.3%, all P ＜ 0.05). There was no significant difference between group A and group B (90.9% vs. 87.5%, P ＞ 0.05). As to the rate of long-term bleeding, both group A and group B (22.7%, 35.0%) were significantly lower than group C (74.0%), the lowest rate of long-term bleeding was observed in group A. Conclusions For clinical reference, radical treatment under endoscope combined with propranolol for esophageal varicose has advantages with respect to varicose vein elimination and long-term bleeding of esophageal and gastric varices .

274000 山东菏泽，山东省菏泽市立医院消化内科

李庆芝，Email：lqingzhi@139.com

10.3969/j.issn.1674-7151.2017.01.012

2016-11-08）