47例伊马替尼不良反应分析

王奎鹏，余海滨，杨景柯

(1.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000；2.河南省肿瘤医院，河南 郑州 450008)

47例伊马替尼不良反应分析

王奎鹏1，余海滨1，杨景柯2

(1.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000；2.河南省肿瘤医院，河南 郑州 450008)

目的 探讨伊马替尼所致不良反应(ADR)的特点，为临床合理用药提供数据参考。方法 对我院2015年至2016年上报的47例伊马替尼ADR报告按患者年龄、性别、给药途径、药品种类、ADR临床表现等进行统计分析。结果 47例ADR中，≤20岁和51～60岁患者发生ADR最多(78.72%)；80.85%的ADR在用药15 d内发生;血液学ADR占68.09%、皮肤及其附件ADR占70.21%、消化系统ADR占87.23%。结论 伊马替尼ADR多数表现轻微，采取适当的处理可提高患者用药依从性，且用药过程中需加强对患者的随访观察，防止严重ADR的发生。

伊马替尼; 不良反应; 合理用药

甲磺酸伊马替尼是一种以表皮生长因子受体为靶点的选择性酪氨酸激酶抑制剂，能够有效阻止Bcr-abl、C-kit、血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)等蛋白与底物磷酸化，使细胞增殖受到抑制，诱导细胞凋亡，其在临床治疗慢性髓性白血病、胃肠道间质肿瘤等方面取得良好的疗效[1]。近年来，随着伊马替尼应用的增加，药品不良反应(adverse drug reactions ，ADR)报道亦日趋增多。本文收集研究了2015年至2016年我院应用伊马替尼所致的ADR，共计47例，现分析如下。

1 资料与方法

本文统计2015年至2016年我院伊马替尼发生的47例ADR报告，收集参考原始随访记录，对其中涉及的患者基本情况、用药情况、系统或器官的损害及临床表现、转归等进行统计分析。

2 结果

2.1 性别和年龄分布 47例ADR中，男20例(42.55%)，女27例(57.45%)，男女之比为11.35;年龄11～79(46.13±2.35)岁。发生ADR患者的年龄与性别分布见表1。

表1 47例发生ADR患者的年龄与性别分布 n

2.2 原发肿瘤和用药情况 47例ADR中，慢性粒细胞白血病33例(70.21%)，恶性胃肠道间质肿瘤14例(29.79%)。所有患者均为首次使用伊马替尼，开始剂量为400 mg·d-1，饭后顿服。

2.3 ADR发生时间分布和转归 47例ADR中，发生ADR最快的为用药3 d后，最慢的为用药35 d后。ADR发生时间分布见表2。

表2 ADR发生时间分布

2.4 ADR类型和临床表现 伊马替尼的血液学不良反应主要表现为白细胞、血红蛋白和血小板减少。非血液学不良反应临床表现主要为:水肿和水钠潴留; 消化系统异常; 肌痛和肌痉挛; 肝肾功能异常; 心脏功能异常等。本文随访的47例ADR中，以血液学、皮肤及其附件和消化系统表现为主，多数较轻微，患者能耐受，无需停药。具体ADR临床表现分布见表3。

表3 ADR涉及的器官或系统以及临床表现

注：若同时2个或2个以上系统出现不良反应，则应分别计算。

2.5 ADR的转归 所有患者的ADR均在用药期间出现，23例较轻微者，继续用药过程中ADR逐渐减轻或消失；10例停药后症状自行好转或消失；8例停药后经过对症治疗，症状减轻或消失；4例死亡;2例记录不详。

3 讨论

伊马替尼通过取代人体细胞第9号染色体上的abl原癌基因与第22号染色体上的bcr基因相互易位形成的融合基因bcr-abl编码的融合蛋白中腺苷三磷酸而阻止abl酪氨酸激酶的持续磷酸化，从而抑制具有t(9；22)(q34；q11)的染色体改变，阻止下游蛋白的磷酸化和一系列信号传导,进而导致细胞增殖的抑制和凋亡的恢复[2]。伊马替尼的ADR普遍常见，但是多为轻至中度反应，绝大多数患者能耐受，一般不需要调整剂量或停药，即使需要停药或干预治疗，一般都能恢复。

本文47例ADR中，68.09%出现不同程度血液学不良反应：白细胞、血红蛋白和血小板减少等。通常在伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病中常见，疾病进展期发生率较慢性期发生率明显增高，但在治疗胃肠间质肉瘤时却较少出现[3]。血液学毒性可能与伊马替尼靶向作用于bcr-abl基因，清除恶性造血克隆有关，发生时应与疾病进展本身引起外周血细胞减少区别，多数程度较轻者可以自行恢复，少数程度严重者需减量或短期中断治疗，但恢复后使用剂量应不低于300 mg·d-1，以防疾病快速进展[4]。

47例ADR中，皮肤及其附件ADR占70.21%，消化系统ADR占87.23%，水肿和水钠潴留占48.94%，这些均非血液学不良反应。伊马替尼所致皮肤毒性的机制尚不清楚，可能的机制主要有抗原-抗体反应、迟发型过敏反应和类过敏反应等[5]。恶心、呕吐、腹泻等不良反应一般都能耐受或用饮食调节的方法加以处理，无需停药。患者进餐时服用药物，并多饮水，可在一定程度上减少恶心、呕吐的发生和程度。剂量依赖性的水肿和水钠潴留在伊马替尼治疗的患者中很常见，表现为眼睑浮肿、下肢水肿、体质量增加。轻度的外周水肿可自行恢复，配合减少盐的摄入和服用利尿剂都能减轻水肿。应用伊马替尼患者出现腹泻、皮疹可能与抑制C-kit有关，而皮疹、水肿可能与抑制PDGF有关。PDGF是一种重要的促有丝分裂因子，具有刺激特定细胞群分裂增殖的能力，也能够刺激成纤维细胞的聚集[6]。

随着伊马替尼的广泛应用，其ADR发生的概率也在增加。加强用药期间的ADR观察，密切监测患者各项生理指标变化，以便尽早发现问题并予相应处理，确保患者的用药安全，提高患者用药依从性，实现治疗最优化。总之，用药过程中，需要加强对患者的随访观察，防止严重ADR的发生。

[1] 陈毅鹏,陈小霞.甲磺酸伊马替尼片的不良反应与合理用药[J].海峡药学，2014,26(12):271-273．

[2] FAUSEL C.Targeted chronic myeloid leukemia therapy: seeking a cure[J].Am J Health Syst Pharm,2007,64(24 Suppl 15):9-15.

[3] 谢周涛,李德秀.甲磺酸伊马替尼不良反应的文献分析[J].医药导报,2011,30(7):963-964．

[4] 陈旭艳,冯亮华,肖萍萍,等.甲磺酸伊马替尼治疗慢性髓系白血病慢性期疗效及不良反应分析[J].临床合理用药,2011,4(6C):63-65．

[5] 胡荣毅,黄萌,周小勇,等.甲磺酸伊马替尼致严重剥脱性皮炎1例[J].药物流行病学杂志,2015,24(5):315-316．

[6] GRIMISONP,GOLDSTEIND,SCHNEEWEISSJ,et al.Corticosteroid-responsive interstitial pneumonitis related to imantinibmesylate with successfulrechallenge and potential causative mechanisms[J].Inter Med J,2005,35(2):136-137.

Analysis of 47 Cases of Adverse Drug Reactions Induced by Imatinib

WANG Kuipeng1,YU Haibin1,YANG Jingke2

(1.TheFirstAffiliatedHospitalofHenanUniversityofTCM,Zhengzhou450000,China； 2.HenanCancerHospital,Zhengzhou450008,China)

Objective To investigate the characteristics and regularity of the adverse drug reactions (ADR) induced by imatinib to provide reference for clinical rational drug use．Methods The 47 cases with ADRs induced by imatinib in our hospital during 2015～2016 were analyzed statistically in terms of patients’ age distribution,sex,route of administration,drug varieties and the specific clinical manifestations.Results Of the 47 cases，patients aged not exceeding 20 and 51-60 took up the most (78.72%),80.85% of ADRs occurred within 15 days.ADR of hematology accounted for 68.09%,lesion of skin and its appendants took up 70.21%,ADR of digestive system accounted for 87.23%．Conclusion Most of ADRs induced by imatinib are slight,patients compliance can be improved by proper treatment．It is necessary to enhance following-up observations to patients in order to prevent some serious ADRs．

imatinib; adverse drug reactions; rational drug use

国家自然科学基金资助项目(编号：81473650)

王奎鹏(1977-)，男，硕士，主管药师，主要从事临床药理研究工作。E-mail：wangkuipengzz@163.com

杨景柯(1981-)，男，博士，副主任医师，主要从事血液科基础与临床工作。E-mail：yangjingke@126.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2017.03.012

R979.1；R730.6

A

1673-5412(2017)03-0222-03

2017-02-01)