GCH1基因突变的多巴反应性肌张力障碍1例及文献复习

张赟+杨林

【关键词】青少年型帕金森综合征（juvenile parkinsonism，JP）；多巴反应性肌张力障碍（Dopa-responsive dystonia，DRD）；GCH1基因

【中图分类号】R746 【文献标识码】B 【文章编号】ISSN.2095-6681.2016.35..02

1 临床资料

患者因“双上肢不自主抖动3年余，行走不稳1年”于2015年10月31日入院。患者诉3年前无明显诱因出现双上肢不自主抖动，静止和用力时均会出现，无运动迟缓，肢体僵硬、麻木、活动不灵。近3年来左手不自主抖动加重明显。1年来出现行走不稳，左脚内翻、足尖下垂，站立时向后倾倒，上下楼梯、蹲起、梳头等动作不费力，行走不稳下午加重，无脚踩棉花感。病程中，患者无言语不清、饮水呛咳、吞咽困难，无肢体麻木、活动不灵，无运动迟缓、肌肉僵硬、舞蹈样动作，无肌肉疼痛、肌束颤动、肌肉萎缩，无二便失禁，无发热、咳嗽、咳痰，无尿频、尿急、尿痛等。曾至大理州医院行头颅核磁共振检查示“正常”，具体诊疗不详。门诊以“共济失调原因待查”收住我科。自发病以来，患者精神、饮食、睡眠可，二便正常。否认家族遗传病及类似病史，否认父母近亲结婚，既往体健，无特殊病史。查体：生命体征平稳，心肺腹（-），神志清楚，言语流利，对答切题，查体合作，定向力正常，计算力、理解力、记忆力正常。双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm，瞳孔对光反射灵敏，双侧眼球各方向运动自如，无复视及眼震；未见K-F环。双侧额纹、鼻唇沟对称存在，示齿、鼓腮正常；双侧软腭上抬对称，悬雍垂居中，双侧咽反射灵敏。伸舌居中，无舌肌萎缩及肌束颤动。四肢肌力Ⅳ级，左下肢背屈肌力Ⅲ级；左上肢肌张力稍高，右上肢及双下肢肌张力正常，四肢腱反射未引出；未见明显肌肉萎缩。左侧指鼻试验、跟-膝-胫试验欠稳准，右侧指鼻试验、跟-膝胫试验尚可；闭目难立征（-），双侧病理征阴性。面部及四肢针刺觉对称存在，双侧足趾运动觉、音叉振动觉对称存在。铜蓝蛋白、血清铜正常、三大常规、肝肾功、电解质、心肌酶、肿标、风湿免疫全套、血管炎全套未见明显异常。肌电图：（1）左侧腓浅神经、左侧腓肠神经SNAP未引出电位。（2）左侧正中神经SNAP波幅较对侧降低。（3）所检肌肉未见明显异常。头颅MRI、心电图、胸片未见明显异常。腹部超声：右肾结石声像。我院眼科会诊：双眼未见K-F环，双眼未见异常。北京海思特临床检验所患者及患者父母运动障碍疾病基因相关检测：患者本人基因：GCH1，位点：c.G722C，GC；患者父亲基因：GCH1，位点：c.G722C，GC；患者母亲基因：GCH1，位点：c.G722C，GG；参考基因GG。诊断：（1）帕金森综合症（早发型）待观察；（2）肌张力障碍待观察；（3）右肾结石。患者住院期间给予银杏达莫针改善循环，三磷酸腺苷二钠针补充能量，维生素E胶丸、辅酶Q10胶囊神经保护，维生素B1、维生素B12营养神经，苯海索片、多巴丝肼片改善肌张力障碍等治疗。出院时患者双上肢不自主抖动、行走不稳较前明显改善好转，半月后来我院神经内科门诊复查未见症状反复并缓解。

2 讨 论

DRD是一组兼具临床表现和遗传学上异质性的运动障碍性疾病，多于儿童和青少年期发病，其典型临床特点包括儿童期起病、临床症状晨轻暮重现象、小剂量左旋多巴治疗有显著且持久的效果。JP是指未满40岁发病，左旋多巴治疗有效的以帕金森症状为主要表现的一组疾病。DRD的临床表现复杂多样，致病基因突变种类繁多，临床上诊断有一定困难。提高对该病的认识及诊疗水平，对患者有至关重要的意义。DRD最显著的共同特点为左旋多巴制剂具有显著而持久的疗效，且无异动症发生。DRD最常见致病基因为GCH-1基因，但仍有约33.3%患者未发现GCH.1基因编码区异常。TH基因、SPR基因突变引起的DRD少见。GCH1蛋白（GTP-cyclohydrolase 1，GCH1）既是三磷酸鸟苷酸（GTP）合成四氢生物喋呤（BH4）的起始酶，也是它的限速酶。BH4是芳香族氨基酸羟化酶如苯丙氨酸羟化酶、酪氨酸羟化酶和色氨酸羟化酶的重要辅助因子，当GCH1基因突变引起GCH1蛋白功能改变可引起多巴胺神经递质异常导致多巴反应性肌张力障碍。蛋白功能改变可引起多巴胺神经递质异常导致DRD。大部分DRD是常染色体显性遗传DRD（AD-DRD），外显率较低，不同家系之间的差异极大。本患者仅凭临床表现难以确诊为DRD与JP，而行基因学检测后，患者及父母基因学检测结果，检测发现检查GCH1基因c.G722C位点发生新型变异，该位点在14号染色体位置55310766上发生碱基G>C的杂合变异，导致编码的241号氨基酸变异为脯氨酸，按ACMG判断标准为Pathogenic变异。受检者目前该位点为野生型，其配偶并无相关症状；受检者的父亲在该位点也发生相同的杂合变异，该患者的变异来源于受检者的父亲，但受检者的父亲目前无帕金森早发型的临床症状。确诊突变基因为DRD多见得基因GCH1，而家系中父亲同样有此突变基因，但父亲无临床症状。患者的突变基因GCH1是DRD最常见的基因类型，患者显病而患者突变基因来源于父亲，父亲未显病也符合国外文献报道女性外显率通常是男性2～4倍[1]，女性外显率约为45%，男性外显率约为15%，总体外显率大约为42～62%[2]。该病的主要致病基因为定位于14q22.1～q22.2上的GCH-1基因，目前为止已发现GCH-1基因编码区的100多种突变，其它致病基因还包括编码酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）的TH基因、编码墨蝶呤还原酶（Sepiapterin reductase）的SPR基因。GCH1多编码GTP环水解酶I，此基因突变会导致罕见的神经系统疾病称多巴反应性肌张力障碍（DYST）[3]。GCH1基因c.G722C位点发生杂合变异可能时导致患者临床症状的原因。DRD与JP不易鉴别，遗传学检测对于二者的早期鉴别诊断有一定助益。DRD属于可以治疗的疾病，因此对DRD患者的早期确诊意义重大。该病女性的外显率远远高于男性，早期对疑似DRD患者行基因学检测对于后代遗传及优生优育有很大帮助[4]。临床上如遇见难以分辨的DRD与JP的患者最好行基因学检测，早期确诊对DRD的治疗有很大的帮助。报道1例以双上肢不自主抖动、行走不稳为主要表现的误诊为早发型帕金森综合征的多巴反应性肌张力障碍的病例，提高临床医生对多巴反应性肌张力障碍的认识。

参考文献

[1] Bressman SB，Dygonia：phenotypes and genotypes.Rev Neurol（Paris）2003；159：849-56.

[2] Ichinose H，Ohye T，Takahashi E，et a1，Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation Caused by mutations in the GTP cyclohdrolase I gene.Nat Genet 1994；8：236-42.

[3] 徐評议，丁红坷，李 毅，周桃峰，骆飞飞.肌张力障碍致病基因的突变筛查[c]，第十一届全国神经病学学术会议论文汇编，2008：607.

[4] 张建国.多巴反应性肌张力障碍12例临床及基因分析[D].山东：山东大学，2013.