不同肠道病毒感染手足口病患儿儿茶酚胺、S-100蛋白及D-乳酸水平变化及其临床意义

王美芬，陈 韬，顾 涛，罗云娇，杜曾庆，王明英

·论著·

不同肠道病毒感染手足口病患儿儿茶酚胺、S-100蛋白及D-乳酸水平变化及其临床意义

王美芬1*，陈 韬2，顾 涛3，罗云娇4，杜曾庆4，王明英1

目的 探讨不同肠道病毒感染手足口病(HFMD)患儿儿茶酚胺(CA)、S-100蛋白和D-乳酸水平的变化及其临床意义。方法 选取2014年4—7月在昆明市儿童医院感染科住院并确诊为HFMD的患儿129例。使用GC-2016γ放射免疫计数仪采用放射免疫法进行CA测定〔主要包括去甲肾上腺素(NE)、肾上腺素(AD)、多巴胺(DA)〕；使用美国宝莱特ELx800NB酶标仪采用酶联免疫法进行S-100蛋白测定；使用美国宝莱特ELx800NB酶标仪采用酶联免疫法进行D-乳酸测定；使用德国ABI公司生产的7500PCR扩增仪采用实时荧光定量PCR方法进行粪便病原体的检测及分型。结果 129例HFMD患儿中，肠道病毒71型(EV71)阳性57例(44.2%)，柯萨奇病毒A组16型(CoxA16)阳性26例(20.2%)，其他肠道病毒阳性20例(15.5%)，肠道病毒阴性26例(20.1%)。不同肠道病毒感染HFMD患儿NE、AD、DA、S-100蛋白水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；不同肠道病毒感染HFMD患儿D-乳酸水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)，其中EV71阳性HFMD患儿D-乳酸水平高于其他肠道病毒阳性、肠道病毒阴性患儿。结论 不同肠道病毒感染HFMD患儿CA、S-100蛋白水平间无差异，而EV71感染HFMD患儿D-乳酸水平较高，存在肠屏障通透性增加。

儿童；手足口病；肠道病毒感染；儿茶酚胺类；S100蛋白质类；D-乳酸

王美芬，陈韬，顾涛，等.不同肠道病毒感染手足口病患儿儿茶酚胺、S-100蛋白及D-乳酸水平变化及其临床意义[J].中国全科医学，2017，20(16)：1968-1972.[www.chinagp.net]

WANG M F，CHEN T,GU T,et al.Changing level of catecholamine,S-100 protein and D-lactic acid of children with hand-foot-and-mouth disease infected by different enterovirus and its clinical significance[J].Chinese General Practice，2017，20(16)：1968-1972.

手足口病(hand foot and mouth disease,HFMD)是由柯萨奇病毒A 组16型(CoxA16) 和肠道病毒71 型(EV71) 等20多种肠道病毒感染引起的儿童急性传染病[1]。不同肠道病毒感染后病情轻重、预后差别很大，可能与不同肠道病毒的毒力、嗜神经性、免疫反应和感染后引起体液因子水平的变化等多种因素有关[2-5]。近年来HFMD流行呈上升趋势，重症病例及死亡病例逐年增多，重症HFMD已成为威胁我国儿童健康的重要传染性疾病[6]。本研究通过分析129例不同肠道病毒感染HFMD患儿儿茶酚胺(catecholamine，CA)、S-100蛋白及D-乳酸水平的变化，旨在从CA风暴、血-脑脊液屏障和肠屏障通透性方面探讨HFMD发生发展的机制，为早期进行干预及治疗，全面评估不同肠道病毒感染HFMD患儿重要器官功能，了解肠道病毒与儿童健康和疾病的关系提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2014年4—7月在昆明市儿童医院感染科住院并确诊为HFMD的患儿129例，其中男72例(55.8%)，女57例(44.2%)；年龄10个月～5岁，平均年龄(2.7±1.4)岁。纳入标准：(1)均符合原卫生部HFMD诊疗指南(2010年版)[7]及EV71感染专家救治共识[8]中的诊断标准；(2)处于疾病的急性期(病程第3～5天)。排除标准：(1)创伤性脑损伤、菌血症导致的中枢神经系统损害；(2)患有继发性引起CA类物质增高的疾病和胃溃疡、消化道出血等疾病。本研究经昆明市儿童医院医学伦理委员会批准，患儿家属均知情同意。

1.2 研究方法 所有患儿采集空腹静脉血1.5 ml两管，肝素抗凝，离心半径10 cm，3 000 r/min离心10 min后分离血浆和血清，置于-20 ℃冰箱保存。其中留取血浆进行CA测定，留取血清进行S-100 蛋白和D-乳酸测定。

1.2.1 CA测定 CA主要包括去甲肾上腺素(noradrenaline，NE)、肾上腺素(adrenergic，AD)、多巴胺(dopamine，DA)。使用GC-2016γ放射免疫计数仪采用放射免疫法进行CA测定(试剂名称：3-CAT；试剂批号：12944-3；试剂厂家：DIAsource，天津协和代理)。严格按照说明书上的操作方法进行操作，由本院专业检验人员完成。

1.2.2 S-100蛋白测定 使用美国宝莱特ELx800NB酶标仪采用酶联免疫法进行S-100蛋白测定(试剂名称：Human Soluble protein-100；生产批号：201405；生产厂家：Elisa Biotech)。严格按照说明书上的操作方法进行操作，由本院专业检验人员完成。

1.2.3 D-乳酸测定 使用美国宝莱特ELx800NB酶标仪采用酶联免疫法进行D-乳酸测定(试剂名称：Human D-乳酸；生产批号：201405；生产厂家：Elisa Biotech)。严格按照说明书上的操作方法进行操作，由本院专业检验人员完成。

1.2.4 粪便病原体检测 使用德国ABI公司生产的7500PCR扩增仪采用实时荧光定量PCR方法进行粪便病原体的检测及分型(试剂名称：肠道病毒核酸检测试剂盒；生产批号：2014003；生产厂家：广州中山大学达安基因股份有限公司)。严格按照说明书上的操作方法进行操作，由本院专业检验人员完成。

2 结果

2.1 粪便病原体检测结果 129例HFMD患儿中，EV71阳性57例(44.2%)，CoxA16阳性26例(20.2%)，其他肠道病毒阳性20例(15.5%)，肠道病毒阴性26例(20.1%)。

2.2 不同肠道病毒感染HFMD患儿CA、S-100蛋白、D -乳酸水平比较 不同肠道病毒感染HFMD患儿NE、AD、DA、S-100蛋白水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；不同肠道病毒感染HFMD患儿D-乳酸水平比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

3 讨论

HFMD是由肠道病毒引起的急性传染病，多发生在3 岁以下的儿童。近年来，HFMD在我国较为流行，报告病例、重症病例、死亡病例增多。而HFMD发生发展是一个复杂的病理生理过程，可能是神经、体液、生物活性因子等多因素综合改变的结果[3-5]，目前尚无明确的致病机制。有关研究显示肠道病毒进入消化道后在肠黏膜内复制繁殖并持续释放到血液，并与体内的特异性受体结合，产生一系列的炎性反应，然后通过血液传遍全身而发病[9]。

本研究从肠道病毒角度对HFMD患儿体液因子CA、S-100及D-乳酸从CA风暴、血-脑脊液屏障和肠屏障通透性进行研究，发现不同肠道病毒感染HFMD患儿，CA、S-100蛋白水平间无差异，可能与标本数量小有关，需进一步扩大标本数量进行研究。而不同肠道病毒感染HFMD患儿D-乳酸水平间有差异，且进一步两两比较发现EV71阳性HFMD患儿D-乳酸水平高于其他肠道病毒阳性、肠道病毒阴性HFMD患儿。

CA是一种含有儿茶酚和胺基的神经递质，包括NE、AD、DA，正常情况下脑内含量较少，血脑屏障可阻止外周血CA进入脑内。脑损伤后血-脑脊液屏障破坏，脑内与外周血的CA可相互影响。王美芬等[10]、于春梅等[11]、费晓等[12]从HFMD病情严重程度对CA水平进行研究，提示CA中NE水平与患儿病情的严重程度明显相关。本研究从病毒感染的角度探讨CA水平的变化，结果显示不同肠道病毒感染HFMD患儿CA水平间无差异，提示CA水平的变化与病毒感染的类型无关，但这可能与本研究标本数量较小有关，需进一步扩大标本数量进行研究。

S-100蛋白是一组低分子量的钙结合蛋白，与神经系统疾病 、炎性反应等相关，MICHETTI等[13]、PERSSON等[14]研究提示，生物体液中S-100蛋白对脑损伤有高度灵敏度和特异度，其水平变化与临床损伤严重程度密切相关，S-100蛋白水平越高，说明脑损伤越严重，可作为评估血-脑脊液屏障功能有效的和可靠的生化标志物。本研究从不同病毒感染研究发现，不同肠道病毒感染HFMD患儿S-100蛋白水平间无差异。而王英萍等[15]从HFMD病情的严重程度进行研究发现，病例组S-100蛋白水平明显高于健康对照组，重症组S-100蛋白水平明显高于非重症组，作为判定HFMD患儿是重症还是非重症指标之一。

国外学者VIGGIANO等[16]、KÖNIG等[17]提出关注儿童的肠道屏障功能与健康和疾病的关系。肠黏膜屏障功能不仅有防御外源性和内源性感染的作用，而且在维持肠道免疫稳定和平衡方面也有发挥重要的作用。要重视儿童健康和疾病与肠道屏障的研究，并指出一个不正常的肠道屏障与多种疾病相关，如肠道病原体感染、炎性肠病等[16-17]。而HFMD是多发生于3岁以下儿童，主要由肠道病毒感染引起的急性肠道传染病，严重威胁儿童健康[18]。D-乳酸是细菌发酵的代谢产物，血中的D-乳酸基本上来源于肠道，肠道中细菌产生的大量D-乳酸，通过受损的肠黏膜经循环进入血液，使外周血D-乳酸水平升高，检测血D-乳酸水平可早期及时反映肠黏膜损害程度和通透性变化，可反映病情的严重程度[19-23]。GUZMN-DE等[24]进一步用小鼠动物模型证实血清D-乳酸水平的变化与肠道组织病理损伤程度保持一致，提示D-乳酸是反映肠黏膜屏障的一个良好指标。本研究针对不同肠道病毒感染的HFMD患儿进行D-乳酸水平的研究，发现EV71感染引起HFMD的患儿D-乳酸水平高于其他肠道病毒阳性、肠道病毒阴性HFMD患儿，进一步证实不同肠道病毒感染HFMD患儿特别是EV71感染患儿肠道通透性明显升高，存在肠道屏障功能的受损。其原因可能与EV71是引起重症病例的主要病原体，同时EV71是一种嗜神经病毒，交感神经过度兴奋，导致血液NE水平突然升高，形成所谓的“CA风暴”，使全身血管收缩、血流动力学急剧变化，动脉血压急剧增高，胃肠血流重新分布，胃肠缺血有关。与尹斐弘等[25]、魏红娟等[26]研究结果HFMD患儿可能存在肠道黏膜屏障功能障碍一致。与张育才[27]提出要重视HFMD特别是EV71感染引起的重症HFMD患儿肠道屏障功能相一致。对HFMD患儿而言维护一个健康的肠道屏障是非常的重要性，所以要关注和重视HFMD与肠道屏障的研究,所以本课题组未来将不仅从健康与疾病方面探讨HFMD肠道屏障损伤的特征和机制，同时从HFMD患儿肠道屏障功能早期干预和治疗方面探讨新的药物疗法[28]。

表1 不同肠道病毒感染HFMD患儿CA、S-100蛋白、D-乳酸水平比较

注：HFMD=手足口病，NE=去甲肾上腺素，AD=肾上腺素，DA=多巴胺，EV71=肠道病毒71 型，CoxA16=柯萨奇病毒A 组16型；与EV71阳性比较，aP<0.05；b为χ2值

作者贡献：王美芬进行文章的构思与设计、撰写论文、中英文修订，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理；陈韬进行研究的实施与可行性分析；顾涛进行数据收集；罗云娇进行数据整理；杜曾庆进行统计学处理；王明英进行结果的分析与解释。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：崔沙沙)

Changing Level of Catecholamine,S-100 Protein and D-lactic Acid of Children with Hand-foot-and-mouth Disease Infected by Different Enterovirus and Its Clinical Significance

WANGMei-fen1*,CHENTao2,GUTao3,LUOYun-jiao4,DUZeng-qing4,WANGMing-ying1

1.DepartmentofGastroenterology,theChildren′sHospitalAffiliatedtoKunmingMedicalUniversity/KunmingChildren′sHospital,Kunming650228,China2.HospitalofYunnanNormalUniversity,Kunming650031,China3.KunmingCentersforDiseaseControlandPrevention,Kunming650034,China4.DepartmentofInfection,theChildren′sHospitalAffiliatedtoKunmingMedicalUniversity/KunmingChildren′sHospital,Kunming650228,China*Correspondingauthor:WANGMei-fen,Associatechiefphysician,Associateprofessor,Mastersupervisor;E-mail:wangmeifen@etyy.cn

Objective To investigate the changing level of catecholamine(CA),S-100 protein and D-lactic acid of children with hand-foot-and-mouth disease(HFMD) infected by different enterovirus and its clinical significance.Methods A total of 129 children with HFMD hospitalized in Kunming Children′s Hospital from April to July 2014 were enrolled.With GC-2016γ radioimmunoassay counter,CA 〔including noradrenaline(NE),adrenaline(AD) and dopamine(DA)〕 was measured by radioimmunoassay;with the American Boxlight ELx800NB microplate reader,the S-100 protein was measured by enzyme-linked immunosorbent assay;and D-lactic acid was measured by enzyme-linked immunosorbent assay.With 7500PCR amplifier produced by ABI company in Germany,the real-time quantitative PCR method was used to detect and classify fecal pathogens.Results Of the 129 children with HFMD,57(44.2%) were enterovirus 71(EV71)-positive,26(20.2%) were 16-type coxsackievirus A(CoxA16)-positive,the detection of 20(15.5%) was positive in other enteroviruses,and the detection of 26(20.1%) was negative in enteroviruses.There were no significant differences in NE,AD,DA and S-100 protein levels among children with HFMD infected by different enterovirus(P>0.05).The levels of D-lactic acid in the subjects were significantly different(P<0.05).The level of D-lactic acid in HFMD children of EV71-positive was higher than that in children of other enteroviruses-positive and enteroviruses-negative.Conclusion There are no differences in levels of CA and S-100 protein among children with HFMD infected by different enterovirus.The level of D-lactic acid in children with HFMD by EV71 is higher and the permeability of intestinal barrier is increased.

Child;Hand,foot and mouth disease;Enterovirus infections;Catecholamines;S100 proteins;D-lactic acid

云南省昆明市卫生人才培养项目及十百千工程项目(2016-SW省-53)；云南省昆明市科技计划重点项目(2015-02-S-01226)

R 725.125.7

A DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2017.16.013

2016-12-12；

2017-03-24)

10.1097/INF.0b013e3182116e95.

1.650228云南省昆明市，昆明医科大学附属儿童医院 昆明市儿童医院消化科

2.650031云南省昆明市，云南师范大学医院

3.650034云南省昆明市，昆明市疾病预防控制中心

4.650228云南省昆明市，昆明医科大学附属儿童医院 昆明市儿童医院感染科

*通信作者：王美芬，副主任医师，副教授，硕士生导师；E-mail:wangmeifen@etyy.cn