吲哚美辛缓释片工艺制备与体外释放研究

蒋猛　彭越　王书兰

【摘 要】目的：制备吲哚美辛缓释片，确定最佳处方工艺，考察其体外释放度。方法：采用正交设计，确定吲哚美辛缓释片最佳处方工艺，测定体外释放度。结果：吲哚美辛缓释片处方：吲哚美辛：尤特其L 100-55（1：1），羟丙甲纤维素（高粘度：低粘度=2：1），乳糖60mg，5%PVP K30醇溶液，硬脂酸镁1%。吲哚美辛缓释片体外释放度符合Higuchi方程（r= 0.9858）。结论：吲哚美辛缓释片具有良好的缓释效果。

【关键词】吲哚美辛缓释片；工艺制备；体外释放度

Studies on the Preparation Technology and in vitro Release Rate of Indomethacin Sustained-release Tablets

JIANG Meng PENG Yue WANG Shu-lan

（Southwest Pharmaceutical Company Ltd，Chongqing 400038，China）

【Abstract】To prepare Indomethacin Sustained-release Tablets，and to optimize the best formula technology and investigate the release rate in vitro. Methods：Using orthogonal design to confirm the optimum preparation technology and determine the release rate in vitro.Results： the formulation of Indomethacin Sustained-release tablets included Indomethacin：EUDRAGIT L 100-55（1：1）， HPMC（HV：LV=1：1）， 5% ethanol solution of PVP K30 appropriate amount， and magnesium stearate 1%. The release profile of indomethacin sustained-release tablets obeyed the Higuchi equation（r=0.9858）.Conclusion：The release rate of indomethacin sustained-release tablets prepared in this study has a good sustained release effect.

【Key words】Indomethacin Sustained-release Tablets；Preparation Technology；Release Rate in vitro

吲哚美辛（Indomethacin）俗名消炎痛，有抗炎、解热和镇痛的作用，其作用机制为抑制环氧合酶，从而减少炎性前列腺素的合成；阻止炎症组织的痛觉神经冲动形成，抑制炎性反应，如抑制白细胞的趋化性以及溶酶体酶的释放等[1]。吲哚美辛抑制COX作用强大，其抗炎、镇痛作用明显强于阿司匹林，在治疗急性风湿和类风湿性关节炎效果与保泰松极其相似；临床上主要用于急性风湿性关、类风湿性关节炎，强直性脊椎炎、骨关节炎、癌性发热，以及其它不易控制的发热等[2]。此外，吲哚美辛，还可以在其它方面，如眼科用药，稳定血房水屏障；抑制结膜炎、巩膜炎等；在白内障、青光眼等方面的应用等[3]。

吲哚美辛不良反应多见，普通制剂发生率高达35～50%，有20%左右的病人必须停药，特别是胃肠道，轻者恶心、呕吐、溃疡，严重者会发生出血及胃穿孔[2]。因此，很有必要通过特殊的材料和工艺，避免主药与胃直接接触，在肠道平稳缓慢释放，降低药物的毒副作用，提高用药的安全性和有效性。本文通过正交设计制备吲哚美辛缓释片（规格：25mg），確定其最佳处方工艺，并考察其体外释放行为。

1 材料与设备

1.1 材料

吲哚美辛（石药集团欧意药业有限公司，含量99.8%），羟丙甲纤维素（HPMC，陶氏化学），乳糖（德国美剂乐公司）；微晶纤维素（安微山河药用辅料公司）；预胶化淀粉（上海卡乐康包衣技术有限公司）；PVP K30（博爱新开源有限公司），硬脂酸镁（曲阜药用辅料有限公司）；尤特奇L 100-55（赢创德固赛）；四氢呋喃（国药集团化学试剂公司）为色谱纯；其余试剂为分析纯，水为纯化水。

1.2 主要仪器设备

HZ12L型高效湿法机（重庆南方制药机械厂）；多功能制粒/制丸包衣机（重庆精工制药机械公司）；ZP10A旋转式压片机（北京新龙立科技有限公司）；SY-3型片剂多用测定仪（上海黄海药检仪器公司）；RC12AD溶出试验仪（天津市天大天发科技有限公司）。

2 方法与结果

2.1 处方

处方吲哚美辛20g，尤特其L 100-55（20g），HPMC（高粘度：低粘度=2：1），乳糖60.0g，PVP醇溶液适量，硬脂酸镁1%共制成1000片。

2.2 制备工艺

2.2.1 固体分散体系

制备原料及尤特其L 100-55固体分散体系，将原料（微粉化）、尤特其L 100-55过100目筛，分别称取处方量的原料及尤特其L 100-55，混匀，加适量的无水乙醇溶解，60℃加热、搅拌溶解，固化后，再在低温减压干燥，粉碎过80目筛，即得[4]。

2.2.2 制粒、干燥、压片：称取处方量的上述固体分散体，与处方量的HPMC，填充剂（乳糖等）混匀，用PVP 醇溶液作为粘合剂，制粒，50℃干燥，用20目筛整粒，加1%的硬脂酸镁，压片即得。

2.3 正交设计

在预实验基础上，确定影响吲哚美辛缓释片的主要因素为 HPMC（高粘度）：HPMC（低粘度）的比例（A），填充剂的种类（B），粘合剂种类（C）和片子的硬度（D）有关。以正交设计四因素三水平L9（34）制备吲哚美辛缓释片，测定每个处方的体外释放度，以累积释放百分率（Q）与相应的时间平方根，进行回归分析，求出相应的线性相关系数（r）。正交实验设计因素水平设计表见表1，正交设计与数据结果见表 2。

从正交试验表可以看出：最佳结果为6号实验相关性最好。从极差（R）看，影响释放的因素：A>D>C>B，同时根据片剂的外观、硬度等影响因素，最终确定吲哚美辛缓释片最佳处方为A2B3C1D2，即吲哚美辛：尤特其L 100-55（1：1），羟丙甲纤维素（高粘度：低粘度=2：1），乳糖60mg，5%PVP醇溶液，硬脂酸镁1%。其工艺为：先制备原料及尤特其L 100-55固体分散体系，再湿法制粒制备缓释颗粒，干燥、整粒、混匀，压片，即得。

2.4 释放度测定

2.4.1 释放度测定方法

参照中国药典2015版二部[5]，取本品，照溶出度与释放度第二法，以磷酸盐缓冲液（pH7.2）500ml为溶出介质，转速100rpm，依法操作，在2h、4h、6h、8h、12h和20h分別取溶液5ml，并即时补充同温、同体积溶出介质，滤过，2h、4h、6h、8h续滤液为供试品溶液（I）；精密量取12h、20h的续滤液各3ml，分别置10ml容量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，即为供试品溶液（II）；另精密称取吲哚美辛对照品约25mg，置100ml容量瓶中，加四氢呋喃0.5ml使其溶解，并用溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml容量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，即为对照溶液。取对照溶液、供试溶液（I）和供试品溶液（II），照紫外-可见分光光度法，于320nm波长处测定其吸光度，分别计算其在不同时间点的溶出量。本品每片在2h、4h、6h、8h、12h和20h的溶出量应分别为标示量的15%～30%、30%～50%、40%～65%、50%～80%、70%～95%和80%以上，均应符合规定的要求。

2.4.2 释放度验证

验证按1万片/批的量进行制备，其释放度测定结果见表3

2.5 吲哚美辛缓释片释药机制

将吲哚美辛缓释片中验证批释放度均值Q，时间t拟合曲线，按零级方程，一级方程，Higuchi方程及weibull分布函数分别进行拟合，其结果见表 4。

从表4可知吲哚美辛缓释片释放曲线符合Higuchi方程，具有较好的相关性。

3 讨论

本研究表明，主药微粉化后与肠溶材料制成固体分散体系，降低了对胃肠道的不良影响。影响释放的主要因素为HPMC高粘度和低粘度的比例，其次是片子硬度，以8kg为宜；同等条件下，粘合剂浓度影响颗粒的紧密程度，从而影响缓释片的孔隙率，另一方面PVP K30因有亲水性，又具有致孔剂的作用；乳糖作为填充剂，影响作用较小，与生产实际基本一致。体外释放度结果表明：本研究释放曲线符合 Higuchi方程（r=0.9858），具有明显的缓释效果。

【参考文献】

[1]孙铁民，赵桂森，李雯.药物化学[M].人民卫生出版社，2014，423-424.

[2]李端，殷明.药理学[M].人民卫生出版社，2006，172.

[3]孙长文，高颖，秦永年.非甾体抗炎药吲哚美辛在眼科的研究进展[J].临床眼科杂志，2013，6（21）：564-565.

[4]岳红坤，韩娜娜.阿司匹林肠溶缓释制剂的研究[J].石家庄学院学报，2009，11（6）：18-22.

[5]国家药典委员会，中华人民共和国药典（2015版二部）[S].北京：中国医药科技出版社，2015，6：482.

[责任编辑：朱丽娜]