蛋白尿、高血压与肾功能的相互影响

金 英 综述 王金泉 审校

·医学继续教育·

蛋白尿、高血压与肾功能的相互影响

金 英 综述 王金泉 审校

蛋白尿、高血压与肾功能受损三者关系复杂，互为因果、相互影响。出现蛋白尿，甚至尿白蛋白的微量增加预示可能存在血压升高，血压升高可致尿蛋白排泄增多；肾功能受损可以是长期高血压的结果，亦可引起高血压。尿蛋白量可直接影响肾脏疾病预后。本文主要综述三者间的关系。

蛋白尿 高血压 肾功能

蛋白尿、高血压及肾功能水平三者关系密切，互为因果，临床上很多学者用著名的“鸡生蛋、蛋生鸡”的有趣理论来形容三者间复杂的关系 (图1)[1-2]。血压升高可导致血管内皮及肾实质受损，故尿蛋白丢失增加以及肾功能受损。蛋白尿的增加反过来反映了血管内皮细胞的损害，可以预测高血压的发生，同时肾小管上皮细胞重吸收尿蛋白增加，当肾小管出现损害，肾功能也随之减退。

图1 蛋白尿、高血压、肾功能三者之间关系图

蛋白尿与高血压

蛋白尿导致并预测高血压 美国肾脏病基金会(K/DOQI)指南[3]显示美国成人尿蛋白的发生率为11.6%(白蛋白尿1.1%，微量白蛋白尿10.6%)。70岁以上的老年人，蛋白尿发生率接近30%(白蛋白尿3%，微量白蛋白尿24.2%)。

在血压正常人群，尿蛋白排泄率(UAER)的轻微增加可反映肾脏及全身内皮细胞的早期损伤。出现蛋白尿的患者在多重机制的作用下，大多会发展至高血压。目前已有较多的临床文献针对蛋白尿在高血压发生发展过程中的作用进行了研究，发现尿蛋白的增加可一定程度上预测高血压的发生[4-6]。

Xu等[4]对瑞典乌普萨拉市的社区老年人进行了6年的纵向研究，评估了UAER、血压及估算的肾小球滤过率(eGFR)的变化。研究结果显示即便是正常范围内尿蛋白的增加也可以预测血压升高，甚至高血压的发生，且收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、平均动脉压、脉压均随尿蛋白的增加而升高。同时发现蛋白尿的预测价值在eGFR下降的患者中更显著。Brantsma等[5]对4 635例血压正常人群进行中位时间4.3年的随访，发现基础尿蛋白水平与高血压进展密切相关。UAER每增加10倍，血压升高的风险增加2.3倍。研究阐明了尿蛋白与eGFR下降在血压升高中的作用，如同时合并eGFR下降，即使是正常范围内的UAER增加，高血压发生的概率也会增高。

对于UAER与血压水平均处于正常范围内的人群亦有类似的研究。Jessani等[6]针对巴基斯坦1 272例非高血压、非糖尿病、尿白蛋白/肌酐比值(UACR)<30 mg/g、年龄≥40岁的成人进行了一系列随机对照的嵌套队列研究，其中920例(72.3%)完成为时2年的随访，期间105例(11.4%)进展至高血压，尽管随访时间较短，作者按观察者的UACR将患者分为四组，由低至高分别为组1(<2.8 mg/g)，组2(2.8～3.8 mg/g)， 组3(3.8～6.1 mg/g)和组4(≥ 6.1 mg/g)。校正后，四组患者预测高血压发生的风险比依次为1(以组1为参考)，1.35(0.65～2.81)，2.12(1.04～4.35)和2.45 (1.21～4.98)。在Framinham队列研究中，Wang等[7]对1 499例非糖尿病、非高血压的正常人群进行为期3年的临床观察，同样发现对于基线尿白蛋白在正常范围内的患者，UAER的增加仍可预测血压的升高。基于上述研究，有学者建议将UAER的增加作为高血压发生的高风险因素。

高血压导致蛋白尿 众所周知，包括高血压、糖尿病、血脂代谢异常等在内的很多疾病均可致蛋白尿。高血压患者出现蛋白尿的比例较高。Tenekecioglu等[8]对未接受治疗的105例临界高血压[SBP 120～139和(或)DBP 80～89 mmHg]、100例高血压(血压140/90 mmHg)及57例血压正常者为观察对象研究发现，高血压组的微量白蛋白尿(24h尿蛋白定量30～300 mg/d)发生率(33.9%)明显高于临界高血压组(25.9%)及血压正常组(10%)。南京军区南京总医院梁少姗等[9]针对2003年1月至2012年12月在该院诊断为高血压肾损害的179例患者回顾性分析显示，中位尿蛋白定量为0.8 g/d，其中恶性肾动脉硬化组较良性肾动脉硬化组高血压病程更短(2年vs6年)、平均血清肌酐更高(199.8 μmol/Lvs115.8 μmol/L)、平均尿蛋白更多(0.9 g/24hvs0.7 g/24h)，靶器官损害更严重。由此可见，随着血压水平的增高，尿蛋白的发生率逐渐增高。

白蛋白尿是影响高血压患者远期预后的风险因素。Tenekecioglu等[8]的研究显示合并微量白蛋白尿的临界高血压患者SBP(135.23±3.70 mmHg)、B型脑利钠肽(BNP，188.09±78.46 ng/L)、左心室质量指数(LVMI，66.14±11.18)较不伴微量白蛋白尿的临界高血压患者(SBP 129.66±4.75 mmHg，BNP 117.90±57.12 ng/L，LVMI 62.67±9.67)更高，eGFR[前组64.52±2.74 ml/(min·1.73 m2)；后组70.98±5.62 ml/(min·1.73 m2)]更低。对高血压组患者的研究也得出了类似的结论，伴微量白蛋白尿的高血压患者SBP更高、LVMI更高，而eGFR更低。Ibsen等[10]为了验证蛋白尿的变化对患者终点事件发生的影响，针对8 206例参与氯沙坦研究(LIFE研究)的高血压合并左心室肥大的患者进行为期4.8年的随访观察，研究终点为心血管死亡(无其他非致死终点事件，n=383)、致死及非致死心梗(无卒中史，n=344)、致死及非致死卒中(无心梗史，n=479)，每年监测UACR，并将UACR分为4类，从低至高依次为<0.5 mg/mmol，0.5～1 mg/mmol，1～3 mg/mmol和>3 mg/mmol，可见最低至最高尿蛋白水平组，心血管终点事件的发生风险可增加3～4倍。因而，随着蛋白尿的增加，高血压患者发生心血管事件的风险亦升高。上述研究显示高血压可导致白蛋白尿和蛋白尿，而尿白蛋白和尿蛋白的增加又可进一步促进心血管事件的发生发展。

不论是原发性肾小球疾病(如IgA肾病、膜增生性肾小球肾炎)，还是继发性肾小球疾病(如过敏性紫癜性肾炎、狼疮性肾炎、糖尿病肾病等)均可在临床表现上同时表现为蛋白尿合并高血压。这些疾病中蛋白尿水平及血压控制优劣均与预后直接相关。在肾脏疾病的治疗过程中，既要积极控制血压，同时也要依据原发病的不同选择合理的治疗，尽可能降低尿蛋白，以最大限度地延缓肾脏疾病进展和预防心脑血管并发症。

肾功能与高血压

肾功能损害导致高血压 高血压虽未被列入慢性肾脏病(CKD)的定义及其分级中，但是高血压既可作为CKD的病因，也可作为CKD常见的临床表现。亚临床的肾损伤也可致血压升高或者预测高血压的发生。早在上世纪末已有关于肾功能正常的高血压小鼠与血压正常小鼠的肾脏间相互移植后血压变化的相关研究，认识到肾脏在高血压发生发展过程中的重要作用[11-12]。

2002年K/DOQI指南[3]在对多种临床研究总结的基础上发现高血压的发生率同eGFR水平有关，CKD患者发生高血压的概率更高，维持性血液透析患者高血压的发生率>80%，维持性腹膜透析的患者高血压的发生率>达50%。NHANES III(the third cycle of the National Health and Nutrition Examination Survey)对1988年～1994年间的美国成年人(≥20岁)的调查研究显示，总人群中单纯高血压比例为17.6%、高血压合并蛋白尿比例5.9%，随着eGFR水平减低，高血压的发生率明显升高。按eGFR水平将人群分为≥90 ml/(min·1.73m2)、60～89 ml/(min·1.73m2)、30～59 ml/(min·1.73m2)及15～29 ml/(min·1.73m2)四组，单纯高血压发生率依次为12.2%、26%、41.2%及13.4%，而高血压合并蛋白尿发生率则依次为3.3%、7.7%、32.8%及63.1%。由此可见随着eGFR的下降，高血压的发生率明显升高。另一项对2 767例多民族社区非高血压中年人动脉粥样硬化(MESA)的研究[13]，目的是在无基础肾脏或心血管疾病的成人中评估早期肾脏损伤[通过血清胱抑素C(Cys C)及UAER评估]是否可预测高血压的发生，中位随访时间为3.1年，19.7%患者发生高血压，矫正后发现，Cys C每升高15 nmol/L相应的高血压的发生率提高15%(P=0.017)。UAER对高血压的发生率影响的分析显示，最高水平蛋白尿者高血压发生的概率较最低水平仅增加了16%(P=0.192)。虽然此研究存在一定的局限，但仍可发现在无基础肾脏疾病的患者中，某种程度上反映肾功能的Cys C与高血压的关系较蛋白尿与高血压的关系更为密切。而CKD患者的血压越高，肾功能减退速度越快，且血压水平也与CKD心血管事件风险密切相关。

高血压导致肾功能减退 长期高血压控制欠佳或突发恶性高血压可致良性高血压肾小动脉硬化和恶性高血压肾损害，进而发生肾功能减退。针对高血压是否可以预测eGFR下降，Garofalo等[14]在Pubmed、EMBASE及加拿大考昆图书馆搜索所有针对血压在基础肾功能正常的人群中致eGFR降低[eGFR<60 ml/(min·1.73m2)]作用的研究，并进行系统回顾及Meta分析。共纳入16个同类高品质研究，平均随访时间为6.5年， eGFR下降发生率为6.6%。临界高血压及高血压均增加肾损伤的风险，发生eGFR下降的风险系数(RRs)分别为1.19 (95%CI 1.07～1.33)及1.76 (95%CI 1.58～1.97)。该作者对其中8个有关SBP及DBP相关新发eGFR下降风险的研究分析后，发现SBP及DBP每升高10 mmHg均会增加eGFR降低的风险[RRs分别为1.08 (95%CI 1.04～1.11)与1.12 (95%CI 1.04～1.20)]。该文章基于对其他研究的数据再分析，缺乏参与者的基本数据，研究存在一定局限性。

在已确诊为高血压肾损害的患者中，梁少珊等[9]对179良性和恶性高血压肾损害患者分析显示中位血清肌酐为144.1 μmol/L，中位eGFR为47.1 ml/(min·1.73 m2)，良性肾小动脉硬化组患者5年与10年累计肾存活率分别为98.4%、57.5%，恶性肾动脉硬化组则分别为70.8%、21.3%，恶性高血压肾损害的平均肾存活时间明显少于良性高血压组。

综上，高血压不仅可以导致肾脏损害，而且不论基础血压水平，血压升高均可预测eGFR下降，血压越高，eGFR下降风险越高。血压的控制对于肾功能的保护十分重要。

蛋白尿与肾功能不全

ISN对中国、蒙古、尼泊尔CKD和蛋白尿流行病学进行调查，我国被调查对象的平均年龄为53岁，调查显示我国人群中14.9%出现eGFR下降，20.9%存在尿蛋白异常。三地区中同时出现蛋白尿(≥1+)且eGFR<60 ml/(min·1.73m2)的参与者比例波动在0.8%～2%[15]。

微量白蛋白尿产生的确切病理生理机制目前尚存争议，已经明确的是可能涉及多种因素——包括因血压升高导致肾内的血流动力学变化和非血流动力学因素(如肾素-血管紧张素系统活化、广泛内皮损伤等)。近年来普遍认为无论是在非糖尿病还是在糖尿病患者，微量白蛋白尿的水平可预测肾脏及心血管事件发生及死亡率[16]。一系列研究评估了微量白蛋白尿的出现与心血管功能及结构异常的关系，微量白蛋白尿是多种心血管疾病亚临床受损的一个较明确的标志[17-19]。也有研究表明尿蛋白可作为左心室增大的独立危险因素[20]。蛋白尿的增加与eGFR的轻度下降及肾血管阻力的增加相关。尿蛋白的水平可预测CKD患者进展至终末期肾病(ESRD)的速率[21]。

以IgA肾病为例，乐伟波等[22]对南京总医院1989年至2005年期间经肾活检明确诊断为IgA肾病的1 126例患者长期随访资料分析显示，尿蛋白定量1.0 g/d，血压>140/90 mmHg、eGFR<60 ml/(min·1.73m2)及高尿酸血症均是肾脏预后的独立危险因素。平均尿蛋白定量(TA-P)>1.0 g/d者进入终点事件(eGFR下降50%或进入ESRD)的风险较<1.0 g/d者增加9.8倍(P<0.001)，较<0.5 g/d者增加67.7倍(P<0.001)，而且TA-P 0.5～1.0 g/d者进入ESRD的风险仍较<0.5 g/d者增加13.1倍(P<0.001)。作者建议将IgA肾病患者尿蛋白控制在<0.5 g/d最为理想。

在常见的继发性肾脏疾病中，高血压患者尿蛋白增加被认为是普遍血管受损的早期表现，因此被认为是肾脏及心血管事件发生风险的重要标志[23]。由于蛋白尿和高血压均为肾脏疾病常见的临床表现，同时也是促进肾脏疾病进展和心脑血管事件发生的两个重要因素，KDIGO指南建议对合并白蛋白尿或蛋白尿的患者血压控制应更为严格，将其控制在≤130/80 mmHg。同样也有相当多的研究认为在高血压治疗中，不论血压控制的情况，尿蛋白的减少也可降低心血管事件的发生[10,24-25]。

在2型糖尿病患者中，蛋白尿可明显增加患者进展至ESRD及死亡的风险，而尿蛋白减少可有效改善预后。Tan等[26]观察了78例平均年龄61.5岁，UACR≥50 mg/mmol的2型糖尿病患者，中位观察期为6年(2～13年)，将尿蛋白缓解定义为较UACR峰值水平下降≥70%，且持续1年或以上。结果22例患者达到尿蛋白缓解。随访中46%患者至少发生一次主要事件(死亡、透析或心血管事件)，尿蛋白缓解组ESRD/死亡的发生率较对照组明显降低(9%vs30%，P=0.02)，但是心血管事件发生率无明显减少(32%vs30%)。另一项对1 715例2型糖尿病患者的研究[27]，其中1 647例(94%)基础UAER≥900 mg/d且基线血清肌酐水平女性为1.0～3.0 mg/dl，男性为1.2～3.0 mg/dl，Kaplan-Meier法分析显示基线蛋白尿水平每增加1倍，肾功能衰竭的风险便增加1倍(P<0.001)。作者认为基础蛋白尿水平是肾功能衰竭发生的重要风险因素，尿蛋白增加肾功能衰竭的风险。上述例证虽然仅针对部分肾脏疾病的蛋白尿水平的相关研究，但不难看出减少尿蛋白可有效改善CKD患者肾脏预后。无论罹患何种肾脏疾病，也不管尿蛋白排泄的量的多少，有效减少尿蛋白的排泄量可缓解肾脏疾病进展的速度。

小结：不论基线水平，血压的升高对于尿蛋白的增加及eGFR的下降均有一定的预测作用，UAER的增加同时预示着血压升高的风险增加，尿蛋白的多少与肾功能的减退速率息息相关，同时肾功能的下降更是大大增加了血压升高的风险。同时不论是高血压还是蛋白尿，均可预测CKD患者心血管事件发生的风险。三者之间的关系似乎与著名的“鸡生蛋、蛋生鸡”的谚语一致。由此可见，肾脏在高血压及心血管事件中扮演的重要角色。尿蛋白水平的评估与有效控制不仅仅有关CKD患者肾脏预后，也有关心血管事件的发生和发展。

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(本文编辑 莫 非)

Relationships among proteinuria, hypertension and renal function

JINYing,WANGJinquan

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

The relationships among proteinuria, hypertension and renal function are complex, because of their reciprocal causation and mutual influence. Proteinuria, even microalbuminuria may indicate a rise of blood pressure, which leads to the increase of urinary protein excretion. Renal dysfunction may be the result of long-term hypertension as well as the reason for hypertension. Proteinuria directly affects the prognosis of renal diseases. This paper mainly will summarize the complex relationships among the three factors.

proteinuria hypertension renal function

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.01.014

南京军区南京总医院肾脏科 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)

2016-08-30