甘氨双唑钠联合鸦胆子油乳介入治疗原发性肝癌的疗效以及对可溶性B7-H4的影响

李虎年 何 婷 许 涛



甘氨双唑钠联合鸦胆子油乳介入治疗原发性肝癌的疗效以及对可溶性B7-H4的影响

李虎年 何 婷 许 涛

目的 探讨甘氨双唑钠联合鸦胆子油乳介入治疗原发性肝癌的疗效及对血清中可溶性B7-H4的影响。方法 将110例原发性肝癌患随机分为对照组和治疗组各55例。对照组采取缓慢注入比柔比星、顺铂、氟尿嘧啶以及用比柔比星与碘化油混悬剂栓塞肿瘤血管。治疗组缓慢注入鸦胆子油，用鸦胆子油与碘化油混悬剂栓塞肿瘤血管；同时给予甘氨双唑钠静脉滴注。比较两组临床受益反应率、不良反应及疾病缓解率。监测两组血清可溶性B7-H4水平。结果 治疗组患者临床受益率明显高于对照组(P<0.01，P<0.05)。治疗组不良反应发生率为37.08%，对照组为54.01%，治疗组明显低于对照组(χ2=6.39，P<0.05)。治疗组近期总缓解率为90.91%，对照组为72.73%，治疗组高于对照组(P<0.01)。治疗后2周和1个月，治疗组患者血清中可溶性B7-H4水平显著低于对照组同期，有显著性差异(P<0.01)。结论 甘氨双唑钠联合鸦胆子油乳介入治疗原发性肝癌的疗效显著，下调血清中可溶性B7-H4水平可能与其疗效有关。

原发性肝癌；甘氨双唑钠；鸦胆子油乳介入；可溶性B7-H4

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1139～1141)

原发性肝癌在早期症状常表现不典型，大多数患者在就诊时已失去手术时机，随着介入治疗的逐渐发展及其独特的疗效，成为了中晚期肝癌患者重要疗法[1-2]。肝动脉栓塞化疗(TACE)对原发性肝癌有一定疗效，但远期效果尚不令人满意，且不良反应较多，而该病患者大部分年龄较大，常合并一些其他疾病或器官功能障碍等，探寻1种有效且安全的疗法对治疗原发性肝癌具有重要临床价值[3-4]。研究表明，中医药可增强原发性肝癌患者对手术的耐受性以及机体的免疫功能，将中药及其复方制剂用于原发性肝癌的介入治疗地位越来越突出[5]。本研究对55例原发性肝癌中晚期患者采取甘氨双唑钠联合鸦胆子油乳介入治疗，取得了较好的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究共纳入病例110例，为我院肿瘤科2013年3月至2015年7月收治的原发性肝癌患者，随机分为对照组和治疗组，各55例。对照组：男性40例，女性15例；年龄60～73岁，平均(65.62±8.83)岁；Chi1d肝功能分级：A级20例，B级35例，C级0例；临床分期：Ⅱ期29例，Ⅲ期26例；影像学检查：巨块型26例，结节型25例，弥漫型4例；生长部位：肝右叶35例，肝左叶16例，双叶4例。治疗组：男性42例，女性13例；年龄61～75岁，平均(65.90±8.72)岁；Chi1d肝功能分级：A级19例，B级36例，C级0例；临床分期：Ⅱ期30例，Ⅲ期25例；影像学检查：巨块型27例，结节型25例，弥漫型4例；生长部位：肝右叶34例，肝左叶18例，双叶3例。两组患者性别、年龄、肝功能分级、临床分期、肿瘤类型及肿瘤部位等方面比较无统计学意义(P>0.05)。原发性肝癌诊断标准：依据《原发性肝癌诊疗规范》[6]标准，并结合甲胎蛋白(AFPU)和影像学查诊。入选标准：①满足原发性肝癌诊断者；②Child肝功能分级为A级或B级者；③Karnofsky评分≥60分者；④年龄18～70岁；⑤患者及其家属知情，并签署知情协议。排除标准：①不具备以上相关诊断标准者；②药物过敏者；③预计生存期小于6个月者；④门静脉主干癌栓阻塞者；⑤合并其他严重疾病及精神患者。

1.2 方法

术前准备：患者均进行Seldinger's 插管，缓慢注入不同的栓塞剂及药物。对照组：缓慢注入比柔比星40 mg/m2、顺铂60 mg/m2、氟尿嘧啶600 mg/m2，用混悬剂(比柔比星10mg 与碘化油10 mL)栓塞肿瘤血管。治疗组：缓慢注入鸦胆子油40 mL，用混悬剂(鸦胆子油10 mL与碘化油10 mL)栓塞肿瘤血管；同时给予甘氨双唑钠(800 mg/m2)治疗，于术前用100 mL生理盐水稀释静脉滴注。术后：所有患者给予常规护肝、制酸护胃等对症治疗。两组患者根据情况一般间隔4～6周给予1次重复介入治疗。对照组共137次介入，平均每例2.5次，治疗组共127次介入，平均每例2.3次；两组患者的介入次数比较无统计学意义。

1.3 观察指标

两组患者的临床受益反应率：评价指标包括对疼痛、体力状况以及体重改变。评判标准：①镇痛药物用量减少≥50%；②疼痛强度减轻>50%；③体力状况按卡氏评分标准改善≥20分；④疼痛程度和体力状况均稳定，且非体液滞留体重增加≥7%。持续4周以上符合上述任1项，且无任1项恶化者，即确定为临床受益者。两组不良反应：每一化疗周期后均行不良反应评价，采取WHO规定[7]的血液学及非血液学不良反应进行分级。两组血清可溶性B7-H4水平测定：晨起抽取所有患者空腹外周血，室温离心取血清，应用酶联免疫吸附法(Elisa)分别于治疗前及治疗后2周、1个月测定。

1.4 疗效标准

两组近期疗效依据WHO推荐实体瘤疗效评价标准[8]。完全缓解(CR)：瘤体无活性；部分缓解(PR)：肿瘤最大垂直径乘积减少50%；稳定(NC)：病灶两径乘积缩小50%，无新发病灶；进展(PD)：病灶无改善，出现新发病灶。总缓解率=CR+PR+NC。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组临床受益反应率比较

治疗组临床受益反应率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01，P<0.05)，见表1。

表1 两组临床受益反应率比较(例，%)

注：a为与对照组相比，P<0.01；b为与对照组相比，P<0.05。

2.2 两组不良反应比较

治疗组不良反应发生率为37.08%，对照组为54.01%，治疗组明显低于对照组(χ2=6.39，P<0.05)，见表2。

表2 两组不良反应情况比较/例

注：a为与对照组比较，P<0.05。

2.3 两组近期疗效比较

治疗组近期总缓解率为90.91%，对照组为72.73%，治疗组显著优于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组近期疗效比较/例

注：a 与对照组相比，P<0.05。

2.4 两组患者血清可溶性B7-H4水平比较

治疗后2周，治疗组患者血清中可溶性B7-H4水平较治疗前显著下降(P<0.01)。治疗后1个月，两组患者血清中可溶性B7-H4水平均显著下降(P<0.01)。治疗后2周和1个月，治疗组患者血清中可溶性B7-H4水平显著低于对照组同期，有显著性差异(P<0.01)，见表4。

表4 两组患者血清可溶性B7-H4水平比较

注：a为与同组治疗前相比，P<0.01；b为与对照组治疗后同期相比，P<0.01。

3 讨论

介入治疗是中晚期原发性肝癌的常用疗法，临床将比柔比星、顺铂、氟尿嘧啶等用于原发肝癌治疗均起到一定的治疗效果[9]。然而，单纯上述药物干预整体效果尚待提高，且不良反应多。以往认为，肝动脉化疗栓塞为原发性肝癌中晚期临床常用疗法，但常由于肝细胞数量减少、肝微循环障碍以及转化功能降低，引起化疗药物的吸收、分布、代谢以及利用度差，达到预期目的难度较大，尤其对中晚期老年原发性肝癌患者需一种安全有效的疗法[10]。

鸦胆子油的主要成分为油酸，是从鸦胆子中提取的脂肪油，其有很强的抗肿瘤活性，鸦胆子油乳剂已广泛应用于多种肿瘤的临床治疗，且毒副反应少，鸦胆子油乳也常用于动脉栓塞达到治疗肿瘤的效果[11-12]。鸦胆子油乳可直接静脉给药或动脉灌注，联合化疗或放疗均可提高疗效，减轻毒副反应，改善生活质量等[13]。甘氨双唑钠为新型硝基咪唑类化合物的一种，具有亲肿瘤、低毒，对化疗有显著增敏作用。甘氨双唑钠可抑制聚合酶β，对肿瘤细胞中受损的DNA分子的修复和起肿瘤乏氧细胞的潜在致死损伤修复到抑制作用，从而提高化疗对肿瘤细胞的杀灭效果[14]。研究证实，甘氨双唑钠可明显降低肝动脉化疗栓塞术中肝癌细胞的耐药性，对提高原发性肝癌的治疗效果[14]。

本文用甘氨双唑钠联合鸦胆子油乳介入治疗，与传统化疗药/碘油灌注栓塞化疗治疗比较，结果显示：甘氨双唑钠联合鸦胆子油乳介入治疗患者的临床受益率明显高于对照组(P<0.01，P<0.05)；其不良反应发生率为37.08%，治疗组明显少于对照组(P<0.05)；甘氨双唑钠联合鸦胆子油乳介入治疗的总缓解率为90.91%，显著优于对照组(P<0.01)。上述结果提示了甘氨双唑钠联合鸦胆子油乳介入治疗原发性肝癌可起到增效减毒的效果。

可溶性B7-H4位于人体染色体1p11.1，对T细胞增殖、正常细胞周期发展等可抑制，负相调控细胞免疫应答。研究显示，血清中的可溶性B7-H4通过T细胞的负相调空作用，促进癌细胞免疫逃逸，进而促进肿瘤的发生、生长等[15]。可溶性B7-H4在原发性肝癌发展中的作用也已证实，即可溶性B7-H4与原发性肝癌的瘤灶大小、病理分期等临床特征紧密相关，是评估原发性肝癌疗效的有效临床指标[16]。本次结果发现，治疗后2周和1个月，甘氨双唑钠联合鸦胆子油乳介入治疗患者血清中可溶性B7-H4水平显著低于对照组同期，比较有显著性差异(P<0.01)。提示了甘氨双唑钠联合鸦胆子油乳介入治疗对原发性肝癌起到更好的疗效。

综上所述，甘氨双唑钠联合鸦胆子油乳介入治疗原发性肝癌较传统化疗，起到了增效减毒的效果，下调患者血清中可溶性B7-H4水平可能与之有关。

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(编辑：吴小红)

Efficacy of Sodium Glycididazole Plus Brucea Javanica Oil Emulsion in Treating Primary Liver Cancer and the Influence on Soluble B7-H4

LIHunian,HETing,XUTao.People’sHospitalAffiliatedtoHubeiUniversityofMedicine，Shiyan,442000

Objective To study the efficacy of sodium glycididazole plus brucea javanica oil emulsion in treating primary liver cancer,and the influence on serum level of soluble B7-H4.Methods 110 cases with primary liver cancer were randomly divided into the control group and the treatment group,55 cases in each group.The control group was treated with amrubicin hydrochloride,cisplatinum,fluorouracil,and suspensions of amrubicin hydrochloride and iodinated oil bolting tumor blood vessels.The treatment group was treated with brucea javanica oil emulsion,suspensions of brucea javanica oil emulsion and iodinated oil bloting tumor blood vessels,and sodium glycididazole with intravenous drip.The clinical benefit rates,the incidence of toxic side effects,and disease remission rate were compared between the 2 groups.Serum level of soluble B7-H4 was detected in both groups.Results Clinical benefit rate of the treatment group was higher than that of the control group(P<0.01，P<0.05).The incidence of toxic side effects in the treatment group(37.08%) was less than that of the control group(54.01%)(χ2=6.39，P<0.05).The total remission rate of the treatment group was 90.91%,which was superior to the control group,72.73%(P<0.01).Serum level of soluble B7-H4 of the treatment group was higher than the control group 2 weeks and 1 month after treatment with statistic difference(P<0.01).Conclusion Efficacy of sodium glycididazole plus brucea javanica oil emulsion in treating primary liver cancer is significant,and may be related to down-regulation of serum level of soluble B7-H4.

Primary liver cancer；Sodium glycididazole；Brucea javanica oil emulsion；Soluble B7-H4

442000 湖北医药学院附属人民医院

许 涛

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.07.029

R735.7

A

1001-5930(2017)07-1139-03

2016-08-08

2017-04-10)