胃肠道恶性神经外胚层肿瘤临床病理分析合并文献复习

何同梅 张和军 陈雪燕 陈丽芳 李鑫静 何 时 陈燕坪 许春伟 陈 刚



·临床研究·

胃肠道恶性神经外胚层肿瘤临床病理分析合并文献复习

何同梅 张和军 陈雪燕 陈丽芳 李鑫静 何 时 陈燕坪 许春伟 陈 刚

目的 探讨胃肠道恶性神经外胚层肿瘤的临床病理学特点、免疫表型、分子遗传学改变、诊断及鉴别诊断要点。方法 回顾性分析胃肠道恶性神经外胚层肿瘤的临床资料、光镜观察、免疫组化标记及荧光原位杂交检测，并结合相关文献分析。结果 肿瘤位于升结肠，浸润性生长，侵犯肠壁全层。肿瘤组织弥漫成片状或巢状生长，局部区域呈腺泡状及流水样排列。肿瘤细胞呈上皮样，局部呈梭形，胞质嗜酸性或透明，细胞核圆形或卵圆形，染色质稀疏，有小核仁。核分裂象6个/10HPF。免疫组化：Vimentin(+)，SOX10(+)，S-100(+)，Syn灶性(+)，CD56(+)，Fli1(+)，Ki-67 增殖指数20%，荧光原位杂交检测显示EWSR1基因重排。结论 胃肠道恶性神经外胚层肿瘤非常罕见，具有高度侵袭性，应与其它胃肠道原始上皮及梭形细胞肿瘤相区别。联合应用免疫表型、超微结构和分子学分析，有助于识别该肿瘤并与其他类似病变鉴别。

胃肠道恶性神经外胚层肿瘤；鉴别诊断；免疫组化；荧光原位杂交

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1113～1115)

胃肠道恶性神经外胚层肿瘤(MGNET)是2012年由Stochman[1]等首次命名的1种具有神经外胚层肿瘤分化特征而缺乏黑色素表型的独立肿瘤实体，该肿瘤以前被称为胃肠道透明细胞肉瘤或透明细胞肉瘤样胃肠道肿瘤。目前国内外文献仅见少量报道，为避免误诊，提高对MGNET的认识，本文报道一例MGNET并复习国内外相关文献，探讨该病的临床病理学、免疫组织化学及分子遗传学特点、诊断与鉴别诊断要点。

1 资料与方法

1.1 临床资料

患者，女性，36岁，排粘液便伴排便性状改变3个月。CT检查：升结肠壁增厚，局部见一凸向腔内肿块，最大截面积约3.8 cm×2.7 cm，增强后持续明显强化。影像学诊断：考虑升结肠癌累及浆膜下，倾向神经内分泌肿瘤，肠癌待排。肠镜所见：升结肠距肛70 cm左右见一紫红色肿块，表面凹凸不平，顶端有糜烂，组织脆硬，触之易出血。

1.2 方法

手术标本经4%中性甲醛液固定，常规脱水，石蜡包埋，切片厚4 μm，常规HE染色，光镜观察。免疫组化采用EnVision二步法，DAB显色。所用一抗包括Vimentin、SOX10、S-100、CD56、Fli1、Syn、Ki67、HMB45、MelanA、MITF、CD99、TFE3、CD117、CD34、Dog-1、CgA、LCA、CK、CK20、CK7、CK8/18、CDX-2、EMA、Des、SMA均购自福州迈新生物技术开发有限公司。采用荧光原位杂交(FISH)方法检测EWSRl断裂基因，探针购自雅培公司。

2 结果

2.1 巨检

右半结肠，回肠长24 cm，直径1.5 cm，结肠长23 cm，直径3.5 cm，阑尾长6 cm，直径0.5 cm，距结肠切端18.0 cm，距回肠切端27.0 cm，于升结肠见一肿物，凸向肠腔内，表面见溃疡，大小3.5 cm×2.5 cm，切面灰白，质地稍硬，呈浸润性生长，侵犯浆膜层。

2.2 镜检

肿瘤位于升结肠，呈浸润性生长，表面见坏死，侵犯肠壁全层。肿瘤组织弥漫成片状或巢状生长，局部区域呈腺泡状及流水样排列。肿瘤细胞呈上皮样，局部呈梭形，胞质嗜酸性或透明，细胞核圆形或卵圆形，染色质稀疏，有小核仁。核分裂象6个/10HPF。肿瘤细胞间可见少量多核巨细胞散在分布。脉管内见瘤栓，肠周淋巴结6/33见转移。

2.3 免疫组织化学

肿瘤细胞Vimentin、SOX10、S-100、CD56、Fli1弥漫(+)；Syn局灶(+)；Ki-67增殖指数 20%；HMB45、MelanA、MITF、CD99、TFE3、CD117、CD34、Dog-1、CgA、LCA、CK、CK20、CK7、CK8/18、CDX-2、EMA、Des、SMA均(-)。

2.4 FISH检测

荧光显微镜下见肿瘤细胞核有明确的EWSRl基因分离断裂信号，即检测结果为阳性(图1)。

病理诊断：(升结肠)胃肠道恶性神经外胚层肿瘤。

3 讨论

图1 FISH检测

3.1 概述

腱膜及肌腱透明细胞肉瘤(clear cell sarcoma of tendons and aponeumses,CCSTA) 在1965年被Enz-inger首次描述，该肿瘤多发生于四肢深部软组织，发生在腹腔脏器的病例罕见。由于越来越多的证据表明其向黑色素细胞分化的特征，被重命名为“软组织恶性黑色素瘤”[2]。1990年Bridge等[3]指出，CCSTA存在涉及EWSR1-ATFl重排的特征性染色体易位t(12；22)(q13；q12)，由于皮肤恶性黑色素瘤中缺乏这一特征性的染色体易位，CCSTA被认为是有别于黑色素瘤的1个独立的疾病实体。Ekfors等[4]于1993年首次报道了1例十二指肠透明细胞肉瘤。Zambrano等[5]于2006年报道了6例发生在胃肠道、具有与CCSTA相似特征但无黑色素细胞分化依据的病例，认为该瘤与CCSTA不是同一种肿瘤，可能是具有神经分化特征的1类新的肿瘤，命名为胃肠透明细胞肉瘤样肿瘤(clear cell sarcoma-like tumor of the gastrointestinal tract,CCSLTG)。Stockman等[1]运用免疫组织化学染色、荧光原位杂交及电子显微镜检查等技术，对16例表现类似胃肠道透明细胞肉瘤样肿瘤特征的胃肠道肿瘤进行重新评估，认为该肿瘤来源于自主神经系统相关的神经嵴起源的原始细胞，显示神经分化并完全缺乏黑色素细胞分化的特征，并且建议将它们命名为“恶性胃肠神经外胚层肿瘤”。

3.2 临床表现

MGNET可发生于任何年龄，文献报道为10～81岁，平均42岁，无明显性别差异[6-7]。肿块多数位于小肠，其次为胃及结肠[8]，仅1例报道位于食管[9]。临床症状多为腹痛、腹部肿块及肠梗阻。大体上肿瘤可呈息肉样、溃疡浸润性或环状生长，直径1.8～15.0 cm，表面可伴有糜烂、坏死及出血，肿瘤常浸润至浆膜外[9]。本例青年女性，肿瘤位于升结肠，呈溃疡浸润性生长，并侵犯至浆膜外。

3.3 病理组织学特点、免疫组化特点、超微结构特点及分子病理学特点

3.3.1 组织学特点 肿瘤弥漫呈片状或巢状分布，局部可形成假乳头、假腺泡、微囊、束状及条索样等排列方式。细胞以上皮样为主，也可呈卵圆形或梭形。胞质嗜酸性或透明。核圆形或卵圆形，空泡状，染色质周边分布，核仁不明显或有小核仁，偶尔有明显的大核仁，核分裂0～20个/10HPF(平均6个/10HPF)，多数病例伴有坏死，可见破骨样巨细胞[1,6-7]。本例肿瘤形态学特点与文献报道一致。

3.3.2 免疫组化特点 肿瘤细胞 S-100、SOX10、Vimentin 标记弥漫一致强阳性，其余标记CD56、Syn、NSE、NF可有不同程度阳性，所有病例特异性黑色素、胃肠道间质瘤、上皮及肌样标记全部阴性[1,6-9]。本例S-100、SOX10、Vimentin、CD56、Syn阳性与文献报道一致，本例Fli1阳性，仅有一篇文献报道Fli1阳性[10]。

3.3.3 超微结构特点 电镜观察显示瘤细胞分化差,无明确上皮性细胞间连接,胞质内含有线粒体、溶酶体、糖原等，细胞核不规则，核仁明显，未见典型黑色素小体。基于免疫组化及超微结构等特点，认为MGNET可能来源于神经脊演化的自主神经系统相关原始细胞，该肿瘤显示原始神经外胚层分化特征而完全缺乏黑色素细胞特征[1]。

3.3.4 分子病理学特点 文献中大部分病例经FISH检测显示EWSR1基因重排，且多数显示分离信号，常见的融合形式为EWSR1-CREB1和EWSR1-ATF1[1,11]。本例经FISH检测也显示EWSR1基因重排，并显示分离信号。EWSR1基因重排可见于多种肿瘤，如尤文肉瘤/PNET、软组织透明细胞肉瘤、血管瘤样纤维组织细胞瘤、黏液性脂肪肉瘤、肌上皮癌、促结缔组织小圆细胞肿瘤等[12]，因此诊断MGNET必须结合形态学及免疫组化。

3.4 鉴别诊断

MGNET需与以下病变相鉴别：①骨外肉瘤/PNET：肿瘤主要呈弥漫片状、假菊形团样、条索状等多种排列方式，细胞主要为小圆形细胞。免疫组化CD99、Fli1、NSE、Syn和vimentin呈强阳性，S-100表达不恒定，而S-100在MGNET呈弥漫强阳性，且常CD99阴性。FISH检测2者均显示EWSRl基因重排，但融合形式不同。PNET以EWSRl-Flil为主要融合形式，而MGNET的常见融合形式为EWSRl-ATFl或EWSRl-CREBP。②胃肠道间质瘤：肿瘤主要呈弥漫片状或流水样排列，细胞可以为上皮样或梭形，但免疫组化标记CD117、CD34、Dog-1呈阳性，S-100多为阴性。分子遗传学检测有c-Kit基因突变。③单相型滑膜肉瘤：肿瘤细胞多以梭形细胞为主，上皮样细胞较少见，免疫组化标记CK、EMA、CD99和Bcl-2阳性，部分病例可S-100阳性，但一般不会呈弥漫阳性。SOXl0和CD99对MGNET和滑膜肉瘤的鉴别有重要价值[13]。SOXl0在MGNET呈阳性，滑膜肉瘤呈阴性；而CD99在滑膜肉瘤常为阳性，MGNET呈阴性。分子遗传学也有助于鉴别，SYT-SSX融合基因是滑膜肉瘤特征性分子学改变，而EWSRl基因重排则支持MGNET。④胃肠道PEComa：肿瘤主要呈巢状或器官样排列，细胞多为上皮样，也可以由梭形或卵圆形细胞，免疫组化一般HMB45、MelanA、SMA阳性，S-100也可以阳性，但表达不恒定。

3.5 治疗及预后

该肿瘤目前治疗多以手术切除，辅助术后放、化疗，但疗效不佳。多数患者伴有区域淋巴结或肝转移，中位生存期32个月[1,6,7,14-16]。本例诊断时已有区域淋巴结转移，目前随访时间尚短，有待进一步观察。

由于MGNET罕见，恶性程度高，预后差，需与胃肠道的其他间叶性肿瘤鉴别。因此提高对MGNET的认识，对病理医生在避免误诊方面是至关重要的。诊断该病需结合形态学、免疫组化及分子学检测。

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(编辑：吴小红)

Clinicopathologic Analysis of Malignant Gastrointestinal Neuroectodermal Tumor and Review of the Literature

HETongmei,ZHANGHejun,CHENXueyan,etal.FujianCancerHospital,Fuzhou,350014

Objective To explore the characteristics of clinicopathology,immunophenotype,molecular alteration,diagnosis,differential diagnosis of malignant gastrointestinal neuroectodermal tumor (MGNET).Methods A retrospective analysis of clinical data,light micmscopy,immunohistochemistry,fluorescence in situ hybridization of 1 case of MGNET was conducted,and review of the 1iterature were conducted.Results Histologically,the neoplasm involved the full thickness of the ascending colon.Tumor cells,mainly displayed epithelioid or spindle appearance with oval or round nuclei,arranged in strand,nested,and solid pattern.Nuclear division was easy to see.Immunohistochemically,the tumor cells were strongly positive for Vimentin,SOX10,S100,CD56,Fli1,and partly positive of Syn,The Ki67 proliferation index was about 20%.Fluorescence in situ hybridization assay revealed EWSR1 gene rearrangement.Conclusion MGNET is very rare and highly invasive,should be distinguished with other gastrointestinal primitive epithelial and spindle cell tumors.Analysis of combined application of immunophenotype,ultrastructure and molecular helps to identify the tumor and other similar disorders.

Malignant gastrointestinal neuroectodermal tumor(MGNET);Differential diagnosis;Immunohistochemistry;Fluorescence in situ hybridization

国家临床重点专科建设项目(编号：2013)；福建省卫生厅青年创新课题(编号：2014-1-15)

350014 福建省肿瘤医院

陈燕坪

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.07.021

R735.2

A

1001-5930(2017)07-1113-03

2016-07-28

2017-04-25)