急性脑梗死患者血清同型半胱氨酸、肿瘤坏死因子-α变化与幽门螺杆菌感染的相关性

田 旭，赵湘萍

·神经疾病·

急性脑梗死患者血清同型半胱氨酸、肿瘤坏死因子-α变化与幽门螺杆菌感染的相关性

田 旭，赵湘萍

目的 探讨急性脑梗死患者血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)变化与幽门螺杆菌(helicobacter pylori，Hp)感染的相关性。方法 选取2013年8月—2016年9月唐山市迁西县人民医院收治的急性脑梗死患者100例作为研究组，另选取同期健康体检者36例为对照组，检测2组血清Hcy、TNF-α、超敏C反应蛋白、Hp-IgG抗体及血脂水平，并进行14C尿素呼气试验和快速尿素酶试验。结果 研究组中Hp感染患者72例(72.00%)、非Hp感染者28例(28.00%)，对照组Hp感染者16例(44.44%)，2组Hp感染率差异有统计学意义(P＜0.05)；Hp感染者血清总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、Hcy、TNF-α及超敏C反应蛋白水平均较非Hp感染者高(P＜0.05)；而高密度脂蛋白胆固醇水平则是非Hp感染者高于Hp感染者(P＜0.05)。急性脑梗死患者血清Hcy和TNF-α与Hp感染呈正相关(r＝0.322、P＜0.05，r＝0.231、P＜0.05)。结论 急性脑梗死患者血清Hcy和TNF-α与Hp感染相关，血清Hcy和TNF-α及Hp感染与急性脑梗死病情的进展情况有关，清除Hp感染可能成为一种临床治疗急性脑梗死的策略。

急性脑梗死；幽门螺杆菌；肿瘤坏死因子-α；同型半胱氨酸

急性脑梗死是以动脉粥样硬化为基础病理变化，而以神经元和神经胶质细胞的坏死及神经髓鞘的崩解为主要病理变化的常见和多发性脑血管疾病。动脉粥样硬化是因粥样斑块在动脉血管壁形成而使血管管腔狭窄及血管壁增厚硬化的全身性、弥漫性血管壁疾病。幽门螺杆菌(helicobacter pylori，Hp)等病原体感染与动脉粥样硬化存在一定相关性，但Hp感染所致的动脉粥样硬化的机制尚不明确[1]。有学者[2]认为Hp感染诱发激活机体炎性因子，从而使脂代谢紊乱，导致血液中血脂含量水平升高，血管壁血脂沉积概率增加，进而促使管腔内粥样斑块形成。肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factoralpha，TNF-α)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平与脑梗死病情的严重程度密切相关，且Hcy水平对患者预后可造成影响[3-5]。作者通过急性脑梗死患者血脂、超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、Hcy、TNF-α及患者Hp感染情况的观察，旨在探讨Hp感染与急性脑梗死患者血清Hcy和TNF-α的相关性。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 研究对象 选取2013年8月—2016年9月唐山市迁西县人民医院收治的急性脑梗死患者100例作为研究组，男性63例、女性37例，年龄(62.35± 8.67)岁。另选取同期健康体检者中无脑、心、肺、肝、肾等重要器官疾病36例为对照组，男性25例、女性11例，年龄(59.65±7.68)岁。所有对象7 d内未曾服用双胍类降糖药物、抗惊厥类药物及甲氨蝶呤等可影响维生素B6、B12吸收或干扰叶酸代谢的药物。2组在性别、年龄等一般资料差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.1.2 纳入标准 年龄45～75岁，所有患者诊断均符合1999年世界卫生组织专家委员会制定的《急性脑梗死的诊断标准》[6]，并经MRI和(或)CT影像学检查确诊为脑梗死患者，所有患者均为急性期脑梗死患者，且患者均于发病2 d内到院就诊。

1.1.3 排除标准 急性脑出血、急性炎症性疾病、颅脑肿瘤、自身免疫性疾病、肝肾功能障碍、恶性肿瘤等患者，其他心、脑血管、肾或伴有其他神经系统器质性损伤患者。

1.2 方法

1.2.1 血清Hcy、TNF-α及血脂等生化指标检测

对照组体检者于体检前夜和研究组入院当日22:00开始禁食、禁饮，于次日清晨空腹采集所有对象肘部浅静脉血5 mL，3 000 r/min离心10 min，分离血清待用。检测患者血脂包括总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)及高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)，采用循环酶法、酶联免疫吸附法和免疫比浊法分别检测血清Hcy、TNF-α和hs-CRP，血脂、血清Hcy和TNF-α试剂盒由温州伊利康生物技术有限公司和北京晶美生物技术公司提供。

1.2.2 Hp检测 采用胶体金法检测血清Hp-IgG抗体和快速尿素酶试验(rapid urease test，RUT)诊断患者是否为Hp感染，采用北京康美天鸿生物科技有限公司和福建三强生物化工有限公司试剂盒，并严格按照其说明书进行操作。本研究所有对象进行14C尿素呼气试验(14C urea breath test，14C-UBT)。1.2.3 判断标准 Hcy正常参考值为≤15.0 μmol/ L；TNF-α正常参考值为≤1.54 ng/mL；Hp感染判断标准，血清Hp-IgG抗体阳性即可诊断为既往Hp感染，RUT阳性或14C-UBT阳性即可诊断为现症Hp感染[7]。3项检测结果中任意2项或3项为阳性即可诊断为Hp感染，3项均为阴性视为非Hp感染。定义“0”为Hp非感染，定义“1”为Hp感染，以Hp感染和非感染为自变量，血清Hcy、TNF-α为因变量，进行直线相关分析。

1.2.4 Hp抗感染治疗方法 给予急性脑梗死合并Hp感染患者服用阿莫西林2 g/d、甲硝唑0.8 g/d、雷贝拉唑20 mg/d，疗程为14 d。

1.3 统计学处理 应用SPSS 20.0软件，定量资料以均数±标准差(¯x±s)表示，2组比较采用t检验；定性资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组Hp感染情况 研究组100例中，72例Hp检出阳性，感染率为72.00%；非Hp感染28例(28.00%)。对照组36例中，16例Hp检测为阳性，感染率为44.44%。2组Hp感染率差异有统计学意义(χ2＝18.22，P＜0.01)。

2.2 2组血脂、Hcy、TNF-α及hs-CRP水平 研究组血清TC、TG、LDL-C、Hcy、TNF-α及hs-CRP水平均较对照组高，而HDL-C水平低于对照组，2组差异有统计学意义(P＜0.05)。Hp感染者血清TC、TG、LDL-C、Hcy、TNF-α及hs-CRP水平均较非Hp感染者高，而HDL-C水平低于非Hp感染者，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

2.3 急性脑梗死合并Hp感染治疗前后血脂、Hcy、TNF-α及hs-CRP水平 急性脑梗死合并Hp感染患者治疗后Hcy、Hcy、hs-CRP、TC、TG及LDL-C均较治疗前低，HDL-C水平较治疗前高，差异有统计学意义(P＜0.05，表2)。

表1 2组血脂、Hcy、TNF-α及hs-CRP水平

表2 急性脑梗死合并Hp感染治疗前后血脂、Hcy、TNF-α及hs-CRP水平

2.4 急性脑梗死血清Hcy、TNF-α与Hp感染的相关性 研究组血清Hcy≤15.0 μmol/L 34例、Hcy＞15.0 μmol/L 66例，高Hcy血症阳性率为66.00%(66/ 100)，与Hp感染阳性率72.00%(72/100)比较差异无统计学意义(χ2＝0.84，P＞0.05)；行直线相关分析，回归直线方程为y＝0.006 4x＋0.461 9，血清Hcy水平与Hp感染情况呈正相关(r＝0.322，P＜0.05)。研究组血清TNF-α≤1.54 ng/mL 38例，血清TNF-α＞1.54 ng/mL 62例，阳性检出率62.00%(62/100)，与Hp感染阳性率比较差异无统计学意义(χ2＝2.26，P＞0.05)；行直线回归分析，回归方程为y＝0.011 7x＋0.439 6，血清TNF-α水平与Hp感染情况呈正相关(r＝0.231，P＜0.05)。

3 讨论

Hp在全球的感染率约为50%，是人类感染率最高的细菌之一[8]。本研究组Hp感染率为72.00%，高于50%；对照组Hp感染率为44.44%，较为靠近50%。Hp感染不仅为慢性胃炎、胃十二指肠溃疡等消化系统疾病的重要致病因素，还与消化系统以外疾病相关，如Hp感染与急性冠状动脉综合征有一定相关性[9]。本研究100例急性脑梗死患者Hp感染率较对照组高，说明急性脑梗死患者易感染Hp或Hp感染者易发展成为脑梗死。

动脉粥样硬化是脑梗死的发病基础，同时血脂水平异常、血管内细胞损伤、炎性反应等与动脉粥样硬化的发生、发展有一定关系。Hcy是一种反应性血管损伤的氨基酸，高Hcy血症是心脑血管疾病发病的危险因素之一。高Hcy血症可间接或直接引起血管内皮细胞损伤，促进血管平滑细胞增殖，同时影响低密度脂蛋白的氧化，从而增强血小板黏附和聚集能力，使血管内血脂沉积，而形成血栓。血清Hcy高水平不仅参与动脉粥样硬化等血管损伤发病早期，还是脑血管意外、冠心病及外周阻塞性血管疾病的独立危险因素和预测因素[10-11]；同时，Hcy也可诱导神经元凋亡，且与脑梗死发生、发展密切相关[3，12]。TNF-α作为机体免疫应答和炎症反应的重要介质，其可通过破坏血脑屏障、诱导细胞凋亡、促进脑水肿及介导炎症级联反应等途径加重脑缺血性损伤，同时也是临床其中一个有效反应损伤程度和炎性应激状态的指标，且其水平明显影响血管功能，尤其是对脑梗死患者的血供影响。Hp感染可通过影响脑梗死患者机体免疫系统，引起局部免疫反应，激活T细胞、补体和巨噬细胞功能，吸引单核细胞、中性粒细胞等各种炎症细胞，从而聚集的炎症细胞可释放TNF-α等炎症因子；高水平的炎症因子可诱导炎症发生及损伤组织，同时激活血管内皮因子生成环氧化酶-1、环氧化酶-2和分泌促凝物质，从而导致内皮功能受损，血脑屏障被破坏，兴奋性氨基酸释放量增加，从而促使动脉血管形成早期粥样硬化。另外，Hp感染可使机体长期处在一种持续低水平的炎性反应状态，通过全身慢性炎症反应促进动脉粥样硬化的发展。Hs-CRP是一种非特异性而敏感的炎症生化指标，其水平与脑血管疾病的发生、发展密切相关，hs-CRP可激活补体系统从而参与组织损伤和炎性反应；脑血管内膜破损，其表面黏附和聚集血小板修复内膜的同时，导致血流动力学改变，血流不畅使血液中血脂下沉，进而促使动脉粥样硬化的形成[13-14]。动脉粥样硬化发病中血脂代谢异常发挥重要作用，动脉粥样硬化的发生、发展与TC、TG水平变化密切相关，LDL-C水平升高参与早期动脉粥样硬化形成，HDL-C水平下降可促使动脉粥样硬化病情的进展[15]。本研究显示，研究组血清TC、TG、LDL-C、Hcy、TNF-α及hs-CRP水平均较对照组高，而HDL-C水平低于对照组；Hp感染者血清TC、TG、LDL-C、Hcy、TNF-α及hs-CRP水平均较非Hp感染者高，而HDL-C水平低于非Hp感染者；Hp治疗后，血清TC、TG、LDL-C、Hcy、TNF-α及hs-CRP水平均较治疗前低，HDL-C较治疗前高。提示Hp感染可加剧急性脑梗死患者血脂代谢紊乱，患者血清hs-CRP、TNF-α和Hcy水平升高；并说明急性脑梗死感染Hp患者易发生动脉粥样硬化，可能与Hp感染加剧患者体内血脂代谢紊乱，使血脂中TC、TG、LDL-C水平增高、HDL-C水平下降，从而导致和促进动脉粥样硬化的发生和发展[16]。Hp所致消化道系统疾病可使患者机体对维生素B6、B12及四氢叶酸的吸收减少、血清Hcy水平升高，促进动脉粥样硬化的形成；同时Hp感染可导致血管内皮功能损伤，促进体内炎性反应，引起炎性因子hs-CRP、TNF-α和纤维蛋白原等增加，促进和加重动脉粥样硬化的发生和发展[17]。Hp感染参与动脉粥样硬化的发生、发展的机制:①直接作用，感染Hp动脉粥样硬化患者，其动脉粥样硬化部位在Hp感染的作用下，可直接加速硬化部位血管内皮细胞或平滑肌细胞的增殖，从而参与动脉粥样硬化的病理发展过程；②间接作用，Hp感染可通过引起脑梗死患者体内炎症介质、免疫反应、脂质过氧化反应间接参与动脉粥样硬化发生、发展[18]。急性脑梗死患者检出Hp感染率较高，Hp感染对动脉粥样硬化的发生、发展具有重要的促进作用[19]。因此，急性脑梗死合并Hp感染患者进行Hp抗感染治疗，可改善患者炎症反应、血脂代谢及血清Hcy、TNF-α水平，从而延缓或阻止动脉粥样硬化发生、发展的进程。

急性脑梗死患者大部分患者存在Hp感染、血清Hcy、TNF-α水平上升，且患者血清Hcy、TNF-α与Hp感染呈正相关；同时，Hp感染可通过影响脑梗死患者血脂代谢、炎症反应和血清Hcy、TNF-α水平，从而促进急性脑梗死发生、发展，血清Hcy和TNF-α联合检测可提示Hp感染病情的发展，进而对症治疗。

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Changes of serum homocysteine and tumor necrosis factor alpha levels in patients with acute cerebral infarction and their relationship to Helicobacter pylori infection

TIAN Xu1，ZHAO Xiangping2
(1.Department of Digestive and Hematology，Tangshan Kaiping Hospital，Tangshan Hebei 063021，China；2.Department of Internal Medicine-Neurology，Tangshan City Qianxi County People’s Hospital，Tangshan Hebei 064300，China)

Objective To investigate the relationship between the changes of serum homocysteine(Hcy)and tumor necrosis factor-alpha(TNF-α)in helicobacter pylori(Hp)with acute cerebral infarction.Methods One hundred patients with acute cerebral infarction who were admitted to our hospital from August 2013 to September 2016 were selected as the study group，and the other 36 healthy subjects were selected as control group.The serum levels of Hcy，TNF-a，high-sensitive C-reactive protein(hs-CRP)，Helicobacter pylori immunoglobulin G(Hp-IgG)antibody and lipid levels were measured in two groups，and 14C urea breath test(14C-UBT)，rapid urease test (RUT)were performed.Results In the study group，72 cases were Hp infection(72.00%)，28 were non-Hp infected patients(28.00%).In the control group，Hp infections were 16 cases (44.44%)，the Hp infection rate of the two groups was statistically significant(P＜0.05).The serum total cholesterol(TC)，triacylglycerol(TG)，low density lipoprotein cholesterol(LDL-C)，homocysteine(Hcy)，TNF-α and hs-CRP levels were higher in Hp infection group than those in non-Hp infection group(P＜0.05)，while the level of HDL-C in non-Hp infection group was higher than in Hp group，the difference was statistically significant(P＜0.05).The levels Hcy，and TNF-α of in patients with acute cerebral infarction were positively related to Hp infection(r＝0.322，P＜0.05；r＝0.231，P＜0.05).Conclusion The patients with acute cerebral infarction are related to levels of serum Hcy，TNF-α and Hp infection.Serum Hcy and TNF-α and Hp infection result in di-sease progression，which suggest that the clearance of Hp infection may become a clinical strategy for the treatment of acute cerebral infarction.

Acute cerebral infarction；Helicobacter pylori(Hp)；Tumor necrosis factor-alpha(TNF-α)；Homocysteine(Hcy)

R743.33

B

2095-3097(2017)03-0168-04

10.3969/j.issn.2095-3097.2017.03.010

2016-11-24 本文编辑:徐海琴)

唐山市科学技术研究与发展计划(111302072a)

063021河北唐山，唐山市开平医院消化血液科(田 旭)；064300河北唐山，唐山市迁西县人民医院神经内科(赵湘萍)