冠脉介入术中选择不同剂量达肝素抗凝的安全性和有效性临床研究

赵洪磊，王丽丽，陈纪言，罗建方，黄文晖，谭 宁

(1.深圳市孙逸仙心血管医院内二科 ，广东 深圳 518000； 2.广东省人民医院心血管病研究所 广东 广州 510000)

低分子肝素(LWMH)在冠心病治疗中具有及其重要的地位[1]，并且在冠状动脉的介入治疗术(PCI)中LWMH抗凝应用方案虽多有尝试，却没能在临床中普遍应用。荟萃分析[1-3]显示，五种LWMH制剂之间无差别，达肝素分子量较大且抗Xa因子和抗Ⅱa因子比值最大，临床上用ACT床旁监测最为可行。本试验采用了不同剂量达肝素抗凝替代UFH在介入术中抗凝，因术中血栓形成事件发生率高而终止试验。

1 资料与方法

1.1 一般方法

临床试验共入选确诊为冠心病并接受择期PCI治疗的男性或非妊娠女性300例，入选患者来自于2004-07—2005-10间在我院入院接受治疗的患者签署知情同意书后，以随机数字表法分为UFH组、达肝素60IU组、达肝素80IU组三组。入选标准：确诊为冠心病并接受择期PCI治疗的男性或非妊娠女性>18岁，所有入选患者术前签署知情同意书。排除标准包括心血管方面的高危患者包括心源性休克，恶性心律失常，感染，严重贫血，甲状腺功能亢进，使用可卡因，安非他明等情况；以及高出血风险的患者。入选基础资料见表1，所有入选患者术前签署知情同意书。

1.2 达肝素使用方法

采用达肝素替代UFH在冠脉支架术中抗凝治疗，术前随机给予鞘管内注射80 IU/KG和60 IU/KG的两组达肝素抗凝方案，观察不同剂量的达肝素的抗凝效果，并通过鞘管注入达肝素后连续监测抗Xa因子活性等方法和术后30 d随访心脏主要不良事件和出血事件等终点事件来评价达肝素在冠脉介入治疗术中的有效性和安全性。患者入院后，收集其临床资料，术前签署知情同意书。在PCI过程中根据随机数字信封分组。

表1 三组入选患者基线资料比较

注：UFH组、达肝素60IU组和达肝素80IU组患者之间的基础资料相比差异无统计学意义(P>0.05)。

2 结果

2.1 事件发生与处理

前期50例患者中有29例患者随机分到低分子肝素组，其中13例60IU/KG达肝素组入选患者中，3例患者出现术中冠脉内血栓，发生率为23.08%，不良事件发生率过高，终止实验，重新设计实验。患者入选新增加了以下排除标准，包括桡动脉穿刺行冠脉介入术的患者、术前使用了低分子肝素的患者、术后2周内再行冠脉介入术、颈、肾动脉支架置入术或其他手术的患者、急性心肌梗死等行急诊血运重建的患者、同时进行颈、肾动脉支架置入术的患者、桥血管病变、慢性闭塞病变、明显血栓性病变和严重三支病变的患者。随后的更改实验方案中排除前50例患者，其后入选患者未见发现冠脉内血栓情况[4-7]。

2.2 血栓事件发生

13例60IU/KG达肝素组入选患者中，3例患者出现术中冠脉内血栓，发生率为23.08%，3例患者均为稳定型心绞痛患者，靶血管为B2/C型病变，冠脉介入治疗术半小时内，造影时发现血栓影，均为开始支架植入术的半小时内发生，术中电影时发现，非透视下发现，血栓影局限，块状。发现后立即给予普通肝素100 U/KG鞘管内注射，血栓影消失，没有造成血管急性闭塞情况发生。发现血栓时，给予监测抗XA因子水平分别为0.77 IU/mI,0.61 IU/mI；0.69 IU/mI；ACT分别为256 s，273 s,303 s3例冠脉内发现血栓患者全部为男性患者，其中1例为三支病变，前降支B型病变介入治疗时发现冠脉内血栓，该患者为56岁男性，合并高血压病史；1例介入治疗靶血管右冠脉为钙化明显患者，71岁男性，合并高血压病；1例为前降支长病变，为73岁男性，合并高血压病，高脂血症和吸烟等高危因素。3例患者术前检验，肝肾功能和凝血功能正常，胸片和心脏超声未见异常，未发现药物、食物等过敏因素。

2.3 抗XA因子水平检测

前50例入选达肝素组患者抗凝药注入前、抗凝药注入后5min、15 min、30 min、1h、2h、3h、4h全部给予了监测抗Xa因子活性，结果显示达肝素60IU组 和 达肝素80 IU组抗Xa在术后1h时都可以达到93%以上的达标率；在2h时达肝素80 IU组仍有93.3%的达标率，但是达肝素60IU组达标率却只有80.0%。2h后两组抗Xa因子活性均有明显下降，监测结果和达标率详见表2。

表2 抗Xa因子活性检测结果

注：数据采用均数和95%的可信区间表示，正常对照和手术组差异无统计学意义，P>0.05。

3 讨论

低分子肝素是通过有控制的酶或化学裂解UFH制备而成的各种长度的戊糖链， LWMH相比UFH具有一定优越性，包括临床使用过程中不需要活化的凝血时间(ACT Actived Clotting Time)及aPTT等指标的监测、不需要向UFH那样经常给药、不产生UFH的“反跳”现象等等。在急性冠脉综合征的冠脉介入治疗术中，低分子肝素特别是依诺肝素的抗凝效果较好，有比较多的临床数据支持[1-2]。STEEPLE研究显示，依诺肝素可替代UFH用于择期PCI术中抗凝治疗。有很多学者对依诺肝素在择期PCI中抗凝治疗的可行性进行了研究[3-5]。实验中多采依诺肝素，结果显示其安全有效。本临床试验中采用达肝素抗凝，实验初期就发生了3例冠脉内血栓事件，导致实验终止。3例血栓事件，均发生在低剂量的达肝素组，随后修改的实验方案中未再发生冠脉内血栓形成事件[6]。由此可见，低剂量达肝素在复杂冠脉病变的支架植入术中抗凝的有效性和安全性不佳。本实验中高剂量达肝素暂时没有发现血栓事件，但实验初期样本量不足，不足以证明复查冠脉病变的介入术中的抗凝安全性和有效性。冠脉内血栓事件，血栓来自于鞘管内还是冠脉内血栓形成，原因不明。我国介入手术水平日益精进，技术操作规范，鞘管内单纯血液充盈形成导致血栓可能性不大，并且大剂量达肝素组并没有血栓事件发生，低剂量依诺肝素也有血栓事件报道[7]。

结合本实验经验，80 IU/KG鞘内注射达肝素抗凝方案在择期PCI中即使复杂冠脉病变中是安全有效的，而60 IU/KG达肝素抗凝方案在复杂冠脉病变的介入治疗中可能存在抗凝不足的问题。

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