痰热郁肺型慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者证候特点及理化指标的Logistic回归分析

韩桂玲 韩春生 张纾难 史利卿



痰热郁肺型慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者证候特点及理化指标的Logistic回归分析

韩桂玲 韩春生 张纾难 史利卿

目的 探讨慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)痰热郁肺型患者的临床证候特点及实验室指标的变化，为AECOPD的中医分型诊断提供方法学依据。方法 回顾性收集815例AECOPD患者的临床资料，其中中医辨证分为痰热郁肺型者467例，非痰热郁肺型者348例，采用Logistic回归法对痰热郁肺型AECOPD的中医证候特点和实验室指标进行分析并建立回归模型，总结影响痰热郁肺AECOPD诊断的主要证候特点及理化因素。结果 在纳入研究的14个自变量中，高血清同型半胱氨酸(OR=1.111，P=0.004)、发热(OR=13.061，P=0.008)、怕热(OR=2.425，P=0.016)、苔黄(OR=124.061，P=0.000)均为痰热郁肺的阳性诊断指标，这四个变量拟合的回归方程用于预测AECOPD的中医分型，正确率为98.4%。结论 高血清同型半胱氨酸、发热、怕热、苔黄对痰热郁肺型AECOPD的辨证和诊断更具价值。

慢性阻塞性肺疾病急性加重期； 痰热郁肺； 证候； 理化指标； Logistic回归

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限多呈进行性发展，主要累及肺脏，但也可引起全身(或肺外)的不良反应，可存在多种合并症，急性加重和合并症会影响疾病的严重程度，进而影响患者的生活质量，给家庭及社会带来沉重的经济负担，预计至2020年，COPD将位居世界疾病经济负担的第5位，位居全球死亡原因的第3位[1]。本病属于中医“肺胀”范畴，多项研究证实中医药辨证论治肺胀具有多靶点、多环节的特点和优势，但规范证候、辨证准确是关键，根据张伯礼等主编的《中医内科学》[2]肺胀临床辨证分型共6个，而在COPD急性发作期痰、热构成比高达64.29%，出现频次最多[3]，可见痰、热郁结于肺是慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者中最常见、最主要的证候类别。本研究通过对病例资料的回顾性分析，总结467例痰热郁肺型COPD急性发作期患者的证候特点，采用Logistic回归，归纳痰热郁肺型AECOPD患者的主要证候特点，以期为本病的辨证论治提供依据。

1 对象与方法

1.1 对象

所有病例资料均来源于2011年10月～2016年4月中日友好医院中医肺病科住院患者，共817例，明确诊断为AECOPD。其中，痰热郁肺型患者467例，其中女175例，男292例，年龄(75.7±9.5)岁，非痰热郁肺型患者348例，女130例，男218例，年龄(74.9±10.5)岁。两组患者的性别、年龄等指标不存在统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》[1]：任何有呼吸困难、慢性咳嗽或咳痰，且有暴露于危险因素病史的患者，肺功能检查提示吸入支气管舒张剂后FEV/FVC<70%即明确存在持续的气流受限，除外其他疾病后可确诊为COPD。其症状变化程度超过日常变异范围并导致药物治疗方案即可诊断为AECOPD。

1.2.2 中医辨证依据 参照张伯礼等主编的《中医内科学》[2]中肺胀的辨证分型：咳逆喘息气粗，胸满，咯痰黄，或白，黏稠难咯，身热，烦躁，目睛胀突，溲黄，便干，口渴欲饮；或发热微恶寒，咽痒疼痛，身体酸楚，汗出。舌红，苔黄腻，脉滑数。参照朱文锋主编的《中医诊断学》[4]中痰热郁肺证的证候特点及苔色的主要证型：苔白可为正常舌苔，病中多主表证、寒证、湿证；苔黄多主热证、里证。

1.2.3 病例纳入标准 符合AECOPD急性发作的诊断标准。

1.2.4 病例排除标准 合并心、肝、肾及血液系统等严重原发性疾病，精神疾病，妊娠或哺乳期妇女。

1.3 变量赋值

本研究共纳入15个变量。其中，痰热郁肺为应变量，自变量分别为血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、发热、怕冷、怕热、腹泻、便秘、降钙素原(procalcitonin，PCT)、C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、咳嗽、苔色、住院时间、咳痰、喘息、吸烟指数。其中，Hcy、CRP、PCT、住院时间为连续型变量；咳嗽、咳痰、喘息为等级计数资料；吸烟指数为非正态分布的连续型变量，经重新赋值转变为等级变量；其余指标为二分类变量。变量赋值情况见表1。

表1 变量赋值表

注： a，连续型变量。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组患者症状、体征和实验室指标的单因素分析

本研究共回顾性收集815例AECOPD患者的临床资料。单因素分析发现，年龄、性别、CRP、咳嗽、咳痰、喘息、住院时间和吸烟指数这些指标在两组患者中的差异无统计学意义(P>0.05)。但是，Hcy、发热、怕冷、怕热、腹泻、便秘、PCT、苔色这8个症状、实验室检查指标，在两组间的差异具有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 两组患者的临床资料的比较(n=815)

续表

注： a，t检验；b，χ2检验；c，Manny-Whitney U检验

2.2 Logistic回归分析

单因素分析表明，共有8个症状、体征或实验室检查指标与痰热郁肺的分型有关，但痰热郁肺的AECOPD不可能依靠一个指标而获得明确诊断。因此，本研究把Hcy、发热、怕冷、怕热、腹泻、便秘、PCT、CRP、咳嗽、苔色、住院时间、咳痰、喘息、吸烟指数这14个COPD患者最常见的临床指标纳入Logistic模型中，考察哪些指标的组合能有助于提高诊断效率。经计算，SPSS共筛选出4个自变量进入模型中，分别为Hcy(OR=1.111，P=0.004)、发热(OR=13.061，P=0.008)、怕热(OR=2.425，P=0.016)、苔色(OR=124.061，P=0.000)，其余的10个自变量被剔除。该模型的-2 Log likelihood为88.732，Nagelkerke R2为0.961，Cox & Snell R2为0.715，拟合后的回归方程为：Logit (P)=-7.913+0.106X1+2.570X2+0.886X4+4.821X10对模型进行似然比检验，χ2=1023.66，P<0.001。见表3。

表3 痰热郁肺症状、体征的多因素Logistic回归分析表

模型的预测能力为98.4%。根据这4个指标，467例痰热郁肺型患者，有463例(99%)被正确预测；而非痰热郁肺型的348例患者中，有339例(97.4%)被正确预测。根据模型绘制出ROC曲线，曲线下面积为0.992(95%CI：0.986；0.998)，最左上的点可达敏感性99.4%，特异性96.5%，表明在临床上只需要关注血清Hcy，发热症状、怕热症状和黄苔这4个症状，就可以有效判别AECOPD患者是否属于痰热郁肺。见图1。

图1 回归模型的ROC曲线

3 讨论

AECOPD是指患者以呼吸道症状变化程度超过日常变异范围并导致药物治疗方案改变为特征的临床事件，急性加重不仅是症状加重，还可加快肺功能恶化速率，与住院患者的病死率增加相关，加重社会经济负担[1]。目前的研究[5-6]证实中西医结合治疗AECOPD可以更好地缓解临床症状、提高生活质量，改善肺功能，而辨证精准与否是中医处方用药的关键，但AECOPD证候因素复杂，有研究表明[3]，构成COPD急性加重的证候要素按频次从高到低排列主要有痰、热(火)、血瘀、气虚、阴虚、水饮、寒等13种，作用的靶点有肺、肾、脾、心、肝、大肠，但以肺为主。王天芳等[7]通过对临床常见疾病中医证候要素分布特点的文献研究也发现，COPD急性期证候要素依次出现的频率居前三位的是痰、热火和血瘀，可见COPD急性加重期痰热郁肺是病机关键。

本研究通过回顾性分析病例资料发现，血清Hcy、发热、怕热、苔色对痰热郁肺的辨证更有意义。利用二分类Logistic回归发现，高血清Hcy、发热、怕热、苔黄辨证为痰热郁肺的概率分别是非痰热郁肺的1.110、13.061、2.435、124.061倍，四个变量拟合的回归方程用于预测AECOPD的痰热郁肺中医分型，正确率为98.4%。而血清PCT、CRP、怕冷、腹泻、便秘、咳嗽、咳痰、喘息、吸烟指数、住院时间对辨证痰热郁肺型与非痰热郁肺型COPD没有差异。由此可以说明发热、怕热、苔黄对于痰热郁肺的辨证更有价值，这与中医基础理论中热邪致病的一些特点是相符的。热为阳邪，热邪犯肺，热灼津液则发热、怕热，苔黄亦是典型热邪致病特点。

此外，单因素分析发现，痰热郁肺型AECOPD患者的血清Hcy显著高于非痰热郁肺型患者(t=4.311，P<0.001)，Logistic回归发现，高血清Hcy的患者有更高的概率被诊断为痰热郁肺型(OR=1.111，P=0.004)，而血清PCT及CRP在诊断痰热郁肺型与非痰热郁肺型之间的概率没有差异。有研究[8]发现，COPD患者无论处于急性发作期还是缓解期，均存在高Hcy，且Hcy水平与病情严重程度有关。杨静[9]研究发现，急性加重期COPD患者的Hcy水平明显高于缓解期，且病情越重，Hcy水平越高。究其机制，可能与COPD患者全身及肺部的氧化应激增强，使甲硫氨酸合酶以及胱硫醚β合酶数量减少、活性降低，导致Hcy的代谢途径受损，从而在体内积聚有关[10]。另外，COPD患者大多存在严重的营养不良，尤其是体内维生素B及叶酸水平明显降低，而这两者是Hcy代谢的重要辅助因子，其摄入不足，可以直接导致Hcy水平升高[11]。综合前面所述，痰热郁肺是COPD急性发作的病机关键，进一步验证了高血清Hcy与痰热郁肺型AECOPD的相关性。

综合以上，本研究表明，临床上可以通过高血清Hcy、发热、怕热、苔黄等4个指标，准确辨证诊断痰热郁肺型AECOPD，这与《伤寒论》101条所云“伤寒中风，有柴胡证，但见一证便是，不必悉具”的指导思想是一致的，进一步说明临床辨证“抓主症，不必悉具，识病机最为根本”。

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(本文编辑： 王馨瑶)

Logistic regression analysis on symptoms and physicochemical indexes in AECOPD patients with heat phlegm obstructing lung syndrome

HANGuiling，HANChunsheng，ZHANGShunan，etal.

China-JapanfriendshiphospitalpulmonarydiseaseoftraditionalChinesemedicine,Beijing100029,China

Corresponingauthor：SHILiqing，E-mail：shiliqing3662@sina.com

Objective To investigate the features of clinical symptom and laboratory parameters in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (AECOPD) patients with heat phlegm obstructing lung syndrome, and to provide a methodological approach for the classificatory diagnosis of this disease. Methods Clinical data from 815 AECOPD patients, which were differentiated between heat phlegm obstructing lung syndrome (467 individuals) and non-heat phlegm obstructing lung syndrome (348 individuals) by the principle of TCM, were collected retrospectively. The characteristic of TCM clinical symptoms and laboratory parameters in AECOPD patients were explored by Logistic regression analysis. Logistic equation and ROC curve were used for depicting the prediction value of regression model. Results Logistic regression analysis indicated that 4 of 14 independent variables were statistically significant in this study, that high level of serum homocysteine (OR=1.111,P=0.004), fever (OR=13.061,P=0.008), intolerance of heat (OR=2.425,P=0.016) and yellow tongue fur (OR=124.061,P=0.000) were positive indicators for the diagnosis of heat phlegm obstructing lung syndrome. The prediction accuracy of Logistic equation was 98.4% and the area under ROC curve was 0.992. Conclusion Serum Hcy, fever, intolerance of heat and yellow tongue fur are four valuable factors for the syndrome differentiation and diagnosis in AECOPD patients.

Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease; Heat Phlegm Obstructing Lung; Symptom; Laboratory parameters; Logistic regression

国家自然科学基金(81541173)；国家临床重点专科

100029 北京，国家呼吸疾病临床研究中心 中日友好医院呼吸中心 中日友好医院中医肺病科(韩桂玲、韩春生、张纾难)；北京中医药大学附属东方医院呼吸科(史利卿)

韩桂玲(1977- )，女，硕士，副主任医师。世界中医药联合会呼吸病专业委员会委员，中华中医药学会急诊分会委员，北京中医药学会肺系病分会秘书。研究方向：中医药防治肺系病。E-mail：hjxdehan@163.com

史利卿(1965- )，博士，主任医师，博士生导师。研究方向：中医药防治肺系病。E-mail：shiliqing3662@sina.com

R259

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2017.04.003

2016-07-05)