奈韦拉平的合成方法综述

杨英杰，金灿

（浙江工业大学药学院长三角绿色制药协同创新中心，浙江杭州310014）

奈韦拉平的合成方法综述

杨英杰，金灿*

（浙江工业大学药学院长三角绿色制药协同创新中心，浙江杭州310014）

奈韦拉平是一种被广泛使用的抗艾滋病药物。本文介绍了目前已报道的奈韦拉平合成路线，并对其进行分析讨论，以期望找到最适合工业化生产的工艺。

抗艾滋病药物；奈韦拉平；合成

奈韦拉平（Nevirapine，1），简称NVP，化学名为11-环丙基-4-甲基-5，11-二氢-6H-二氢吡啶并[3，2-b:2’，3’-e][1，4]二氮杂卓-6-酮，是一种高选择性、非竞争性的HIV-1病毒逆转入酶抑制剂。该药物英文商品名：Viramune，中文商品名：维乐命，是由德国Boehringer Ingelheim公司研发，1996年6月24日经美国FDA批准上市[1]，第一个被美国FDA核准的非核苷类逆转入酶抑制剂。奈韦拉平是目前世界上使用最广泛的抗艾滋病药物之一，且能透过胎盘，单独用药可用于预防HIV传染和母婴传播[2]。本文综述了奈韦拉平合成方法的最新研究进展。

1 奈韦拉平的合成方法

1.1合成路线（1）[3-4]

由2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶（2，CAPIC）与2-氯烟酰氯反应生成2-氯-N-（2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-3-吡啶酰胺（3），3与环丙胺在二甲苯中加热回流可得到2-环丙胺基-N-（2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-3-吡啶甲酰胺（4），4在强碱（如氢化钠）作用下可闭环得1。合成路线见图1。

该路线是最早报道的奈韦拉平合成路线，收率和纯度均符合要求，适合工业化生产。此方法的缺点是在高温下反应时，环丙胺易气化，反应需在高压釜中进行，增加了操作难度，对设备要求高；另外，最后一步环化过程采用的强碱氢化钠存在安全隐患，由于其遇水剧烈反应放出热量与氢气，易引起燃烧和爆炸，因此反应液后处理时，需非常小心地加入水，操作条件苛刻。

图1

1.2合成路线（2）[5-6]

以3-氨基-2-甲氧基-4-甲基吡啶（5）为原料，在反应器中与2-氯烟酰氯、乙酸乙酯和N，N-二异丙基乙胺于0℃下搅拌10 h，经盐酸洗涤、干燥后得化合物6，产率88%。再将6和环丙胺置于密闭容器中加热到110℃，过夜，缩合反应得到7，产率86%。最后在氩气保护条件下，将7放在干燥吡啶中用NaH或六甲基二硅基胺基钠发生闭环反应得到化合物1，产率91%。合成路线见图2。

图2

该合成法最终产物需要用色谱法提纯，工艺条件苛刻，生产成本高，只能用于实验室制备，不适合工业化生产。

1.3合成路线（3）[7]

将2，6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶（8）与2-氯烟酰氯进行酰胺化反应得到9，收率84%。9再与环丙胺在二甲苯溶剂中反应得到10，收率78%。在氮气保护下，将10置于2-甲氧基乙醚溶剂中，加入强碱NaH加热回流得到11，最后11用Pd/C进行催化加氢脱氯得1，两步反应收率为55%。合成路线见图3。

图3

该法反应步骤长，副反应多，制备周期长，产率也很低。

1.4合成路线（4）[8-9]

以2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶（2）与2-氯烟酰氯为原料，碳酸钾作缚酸剂，在甲苯中加热（75℃～80℃）下缩合得3，收率约为87.8%。在氯化亚铜催化下，3再与环丙胺发生Ullmann反应得4，4再在叔丁醇钾作用下于甲苯溶剂中回流，闭环反应得奈韦拉平1，两步反应收率为82%。合成路线见图4。

图4

与前三种方法相比，该方法环境污染小、操作简单、产物纯度高，但收率仍然较低。

2 结语

综上所述，奈韦拉平的合成路线都各自存在着缺陷，相比之下路线4环境污染小、操作简单、纯度高，更值得推广。但该合成方法收率一般，对于大规模的工业化生产而言，还有进一步的提升空间，需要继续改进、优化和完善。

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A Review of Synthesis of Nevirapine

YANG Ying-jie，JIN Can*
（College of Pharmaceutical Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

Nevirapine（NVP）is widely used as an anti-AIDS drug.Current existing synthetic routes of NVP were introduced，discussed and appraised in this thesis in order to search for the most suitable synthetic technology for large scale production.

anti-AIDS drug;Nevirapine;synthesis

1006-4184（2017）5-0015-03

2017-01-07

杨英杰（1992-），男，浙江湖州人，硕士研究生，主要从事药物及中间体的合成。

*通讯作者：金灿，E-mail：jincan@zjut.edu.cn。