影响中药材冻干粉针剂成型的因素探究

李彬　　吴晶晶

摘要：影响中药冻干粉成型过程的几个主要工艺参数如赋形剂用量、种类及吸湿性、共晶点或塌陷温度、玻璃化温度、退火等进行了综合论述，对中药冻干粉的成型及质量控制具有一定的指导意义。

关键词：中药材；冷冻干燥技术；粉针剂

现阶段，随着中药注射剂品种越来越多，其提取方式提取方法的问题随之而来，大部分中药注射剂以有效部位入药，成分复杂，时间久之就会出现颜色变深、沉淀、浑浊，部分失去药效；同时，中药注射剂稳定性差、不能久置、影响生产尤为严重。在国家大力发展中医药产业的今天，冻干技术得以有效的利用，特别是在注射剂中，前景广阔。但是冻干剂型的复杂工艺导致生产的药品会出现塌陷、萎缩、外观上出现较多的冰晶、含水量太高或太低等诸多问题。本文针对冻干粉针剂型成型的因素进行探讨。

1中药冻干粉针制剂过程中出现的问题及解决方法

中药冻干粉针中常出现表面塌陷、光洁度不够、块状脱落不能分散，而正常应该色泽均匀、质地柔韧、表面光滑。中药冻干粉针质量主要考察外观、复水性、pH值、吸湿性、干燥失重、有效成分含量、稳定性等来衡量，若将药品制成毫微粒冻干粉还需考察其再分散性、形态、粒径、包封率、载药量、体外释药特性等。在中药冻干粉针制剂中经常出现以下问题：

1.1冻干粉针萎缩

包春杰等对冻干粉针萎缩的产生原因进行分析，最后得出结论是水分升华不彻底，尚有小部分水分没有升华。这需要在冻干制作过程中严格控制物料浓度、冻干机中的真空度、保温温度及时问，并在密封室充入氮气或者惰性气体以达到与空气尤其是湿气严格隔离，进而避免萎缩。解决萎缩最好就是对物料彻底干燥，方式有提高干燥箱温度、提高干燥箱真空度、延长干燥时间、调整支撑剂浓度、减少中药制剂含水量、避免接触潮湿空气。可以在药液配制中加入一些辅料来控制他的赋形，同时控制好温度应低于共熔点，低冻结温度和所冻样品的共熔点有关，安全的冻结温度应低于共熔点10℃左右。但温度太低，则会造成能源浪费。

1.2喷瓶

预冻时温度太高，制品没有冻结实，升华干燥时升温过快，制品温度超过共熔点，部分制品熔化，在真空下少量液体从已干燥的界面喷出的现象。最低冻结温度和所冻样品的共熔点有关，安全的冻结温度应低于共熔点10℃左右。但温度太低，则会造成能源浪费。

1.3分层

升华干燥阶段，如果停机超过10分钟和干燥箱漏气会使粉针剂产生分层。杜绝这种状况需要首先检查密封条是否老化，在门周围填涂真空脂，如遇意外停机，马上关闭真空阀门，使系统继续保持在真空状态下升华，另外分装后的药液应尽快进行冷冻干燥防止分层。

1.4结晶

在冷冻干燥中预冻结段为真空冷冻干燥的准备阶段，在此过程中游离的水凝结成冰，水分会结霜在隔板上，在药品放入干燥箱的过程中，就会掉入隔板中心，在隔板中心形成结晶。所以可采取药品进入干燥箱再冷冻，或者给药品加盖保持封闭状态。

1.5药瓶碎裂

中药冻干粉在冻干将近完成压塞时，有时会出现制剂瓶破碎的问题。包春杰等探讨冷冻干燥中玻璃瓶出现脱底和破裂原因，指出其碎裂数量及破碎程度与温差及形成温差的速率成正相关，提出通过调整温度的方法，在升华过程中保证样品温度和搁板温度之间的温差小于20℃，即可缩短冻干周期，又可解决制剂瓶破碎问题。

2辅料对中药冻干粉的影响

中药材大多数不可以直接进行冷冻干燥，只有极少数可以直接进行冷冻干燥，配方中需要添加填充剂、赋形剂、稳定剂等保护剂，以达到冻干剂成分均一、表面光滑、性能稳定的剂型。冻干剂配方中固体液体比例不合理在检查对就会不合格。如果固体含量过少就会造成药品结构的不稳定，会塌陷，药品与基质不能很好地融合，分散在水蒸气中，甚至是真空室中。如果固体含量过多，药量就会过大，冻干后的复溶也会出现问题。不同的冻干配方应根据最终的实验结果来确定填充剂、赋形剂、稳定剂的数量。对于浓度一般控制在4%-25%，最佳浓度10%-15%，浓度过高会相对粘稠，冻干过程出现问题。同时不同配方的添加剂，对于干燥后产品残余水分含量也有一定的影响。

2.1填充剂的种类和用量的影响

程建明等对黄芩粉针剂冻干工艺研究得到结论，乳糖和甘露醇做为填充剂对冻干粉针剂成型较差，HP-β-CD易于成型，且成型外观较好。唐岚等对参附青冻干工艺研究得到结论，

甘露醇>8%时产品成型效果好，从节约成本及少加添加剂的角度考虑最终确定甘露醇用量为10%。禹玉洪对大黄冻干粉针剂工艺研究得到结论，甘露醇和葡萄糖的混合作为支持剂成型性、色泽、水溶性都较好。

2.2填充剂吸湿性的影响不同填充剂，自身具有不同的吸湿性。

在作为冻干粉辅料时，这种差异将导致产品成型后及储存时产品含水量的差异，而此变化将直接影响药物外观、稳定性以及疗效。

3冻干工艺条件的影响

冻干过程分为预冻、升华干燥（第1阶段干燥）、解析干燥（第2阶段干燥）3个主要过程。

3.1预冻阶段的影响因素

预冻结段为真空冷冻干燥的准备阶段，在此过程中游离的水凝结成冰，会影响干燥速率与冻干产品的质量。预冻结段的影响因素有配方、冻结速率、冻结方式、冻结时间以及退火等。在此过程中，物料处于冷冻状态，无聊在冷冻前后状态保持不变，并且在冷冻过程中物料不会发生起泡、浓缩、收缩和溶质移动等不可逆变化，且物料成分在此过程中不会受到破坏。

3.2升华干燥阶段的影响因素

升华干燥阶段是第一个干燥阶段，此阶段把水直接变为气体，排出的过程，大约能出去九成以上，此阶段还需即热，因为在升華过程中需要能量的转化。提取物料的不同，热量的需要也是不同的。影响本阶段的因素有升华温度、升华速率、加热方式等。

3.3解析干燥阶段

解析干燥阶段是把前一阶段干燥不完全的水继续干燥的过程。在此阶段需要足够高的温度才能达到，不过要注意崩解温度。此阶段需要冻干机中高真空度，才能使水顺利排出，物料内外蒸气压较大。此阶段为第二阶段干燥。

4小结

真空冷冻干燥技术以其独有的优势，解决了生物灭活与热敏药物的难题，对于中药水煎液改为中药注射剂时，真空冷冻干燥技术的冻干粉针剂的研发与应用使很多问题迎刃而解。

但在中药冻干粉针的研制过程中又有许多需要考虑和注意的问题，比如辅料的种类和用量对成型性和产品水分含量的影响，生产工艺条件的筛选以及冻干过程中存在的问题等。中药宝贵遗产为我们的民众健康民族昌盛已经和正在发挥重要作用，深信真空冷冻干燥技术在中药制剂的研究和开发上必然有着更为广阔而美好的前景。