自身免疫性脑炎17例临床特点分析

林婧，李悦，卜碧涛

自身免疫性脑炎17例临床特点分析

林婧，李悦，卜碧涛

目的：探讨自身免疫性脑炎（AE）的临床特点及预后。方法：回顾性分析我院确诊为AE的患者17例的临床资料，分析其临床特点、实验室检查、治疗及转归。结果：本组 12 例为抗 N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎，1 例为抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白 1（LGI1）脑炎，4 例为抗 γ-氨基丁酸 b 受体（GABAbR）脑炎。出现精神症状 13 例（76.47%），出现意识水平下降 8 例（47.06%），出现癫痫发作 15 例（88.24%），伴有卵巢畸胎瘤仅1例。所有病例均根据病情严重程度选择使用不同剂量的激素治疗，其中联合免疫球蛋白（IVIG）治疗 12 例，合并使用免疫抑制剂 5 例。治疗后症状明显缓解 15 例。结论：AE 以精神障碍、癫痫、认知功能下降为主要临床特点，早期诊断及治疗有利于改善预后。

自身免疫性脑炎；抗NMDAR脑炎；抗LGI1脑炎；抗GABABR脑炎

自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）是一组以精神障碍、癫痫和认知功能下降为主要特点的疾病，被认为与神经元细胞表面或细胞内特异性抗体有关，最初一直被认为是仅累及边缘系统且与肿瘤伴随的罕见疾病，随着神经免疫的发展及新的抗体被发现，人们对AE的认识逐渐深入。本研究总结分析我院确诊的AE患者17例，从临床特点、实验室检查及疾病转归对其进行系统分析，提高临床医生对该病的了解。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014年1月至2016年7月在我院确诊的 AE 患者 17 例，男 8 例（47.06%），女9 例（52.94%）；发 病 年 龄 2～68 岁 ，平 均38.71 岁。诊断标准：①不明原因的脑炎患者，主要表现为精神症状、痫性发作、记忆力下降、运动障碍、意识水平下降；②血清和（或）脑脊液 AE 抗体阳性[1]。

1.2 方法

对患者的临床特点、实验室检查及疾病转归进行回顾性研究，并结合相关文献进行分析。

2 结果

2.1 发病特点

本组从发病到就诊时间为 2～60 d，平均30.76 d。伴有胃切除病史 1 例；垂体瘤手术史1例；糖尿病1例；同时有尿路结石和血吸虫脑病史1例；肺结核和胆结石1例；肝血管瘤1例；既往急性播散性脑脊髓炎病史1例；在确诊前诊断病毒性脑炎，治疗好转后出现典型抗 N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）脑炎症状 1例。

2.2 临床表现

本组病例均呈急性或亚急性起病，前期有发热症状2例，主要表现为癫痫发作，精神障碍和认知功能障碍。其中以精神障碍为首发者 3 例（17.65%），以癫痫发作起病者10 例（58.82%），以认知功能障碍起病 4 例（23.53%）。 在 整 个 病 程 中 ，出 现 精 神 障 碍 13 例（76.47%），主要表现为躁狂、攻击行为、烦躁、淡漠、少语；出现意识水平下降8例；出现中枢性低通气状态，行气管插管机械辅助通气3例；出现癫痫发作15例，可表现为全面强直发作、复杂部分发作，其中出现口角或肢体不自主运动2例。

2.3 实验室及影像学指标

本组所有患者均行脑脊液及AE抗体全套检查，其中伴有核细胞数增高[(14～70)×106]11 例，以淋巴细胞为 主 ；出现蛋 白 轻 度升高[(391～821)g/L]4 例；血 和（或）脑脊液抗NMDAR抗体均阳性12例，血清抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白 1（leucine-rich glioma-inactivated protein 1，LGI）抗体阳性 1 例，血和（或）脑脊液抗 γ-氨基丁酸 b 受体（gamma-aminobutyric acid b receptor，GABAbR）抗体阳性4例。

影像学检查：行头部 MRI检查 16 例，异常 8 例（50%），主要表现为：颞叶内侧、岛叶、丘脑 flair高信号，见图1。脑电图：行常规或视频脑电图检查13例，9例提示轻或中度异常，表现为慢波增多，其中出现局灶性或多灶性痫样放电5例；本组仅有1例合并有畸胎瘤，手术后症状明显缓解。

图1 头部MRI提示FLAIR序列左侧颞叶高信号

2.4 治疗及预后

所有病例均根据病情严重程度选择不同剂量的激素治疗。联合免疫球蛋 白（intravenous immunoglobulin，IVIG）治疗 12 例；合并使用免疫抑制剂 5 例，其中使用他克莫司3例，使用美罗华1例，使用硫唑嘌呤1 例。本组平均住院时间为 36.41 d。治疗后症状明显缓解15例；因经济问题要求出院1例；病情严重1例，病程中出现自主神经功能障碍，低通气、心率、血压下降，造成缺血缺氧，呼吸心跳骤停，治疗效果不明显。

3 讨论

AE是由人体免疫系统针对中枢神经元细胞表面或细胞内抗原产生特异性免疫反应的疾病。随着研究的深入，更多抗体被发现，目前将其分为抗细胞内抗原的AE（即副肿瘤性综合征）和抗细胞表面抗原抗体或突触蛋白抗体相关脑炎。前者包括抗 Hu、Ri、Yo、Ma等，通常多见于中老年人，伴肿瘤性疾病；后者主要包括抗 NMDAR、GABAaR、GABAbR、LGI1、AMPAR 脑炎等，其中以抗NMDAR脑炎最常见。

NAMDAR是由多个谷氨酸相关 NR1、NR2、NR3亚单位组成的异四聚体，主要分布于海马、杏仁核、前额叶皮质、下丘脑，参与记忆和学习[2]。NMDAR 抗体通过作用于NR1亚基细胞外氨基末端区域，增加NMDAR交联内化，减少突触表面NMDAR，促使NMDAR功能下降，导致多巴胺及谷氨酸调节失衡，引起兴奋性谷氨酸蓄积，导致一系列临床症状发生[3]。抗 NMDAR脑炎多见于青壮年，女性多见（约占 4:1），而在＜12 岁或＞45 岁患者中，男女差异不明显[4]；约 50%伴肿瘤，尤其是卵巢畸胎瘤[5]。有研究认为性别、年龄与是否伴发肿瘤有关[4]。该脑炎常急性或亚急性起病，早期表现为精神障碍，癫痫发作、近事记忆力下降、意识水平下降等，约1～2周后出现运动障碍、自主神经功能障碍和中枢性低通气等，整个病程中出现癫痫发作率为76%，精 神 症 状 约 68% ～77%[6]。 本 组 病 例 中 有 12 例 为 抗NMDAR脑炎，平均发病年龄17岁，男性5例，女性7例（58.3%），与文献报道类似；仅 1 例伴卵巢畸胎瘤。约70%患者有发热、头痛、恶心、呕吐、腹泻等前驱症状，易与流感、颅内感染性疾病相混淆[7]。本组中仅 1 例早期有发热、头痛不适，因此在接诊时需仔细询问病史，尤其是伴精神症状者。本组中以癫痫为首发症状者占5例，精神障碍者3例，意识障碍2例，1例出现认知功能下降，1例以右侧偏瘫首发。目前抗NMDAR脑炎以肢体轻瘫为首发者少见，可能见于儿童，且伴其他症状[5]；该例患者为 8 岁儿童，同时伴发有癫痫发作、认知功能障碍。随着病情进展，约 83.3%患者出现癫痫症状，主要表现为全面强直阵挛发作，给予抗癫痫治疗后症状控制，高于文献报道；83.3%出现精神行为障碍，表现为易怒、攻击行为、幻听、幻视、惊恐、淡漠等；3例出现中枢性低通气，给予机械通气处理。1例出现不自足运动，表现为口角异常等。

约30%～50%抗NMDAR脑炎的头部MRI呈现非特异性改变：皮质或皮质下 T2/FLAIR 异常信号，短暂脑膜强化，或局部脱髓鞘[8]。本组 8（75%）例异常，主要受累部位为内侧颞叶、岛叶、额顶叶、丘脑，仅1例同时伴有脑桥异常信号。约50%抗NMDAR脑炎头部MRI正常，且随着病情发展，复查头部MRI仍正常，提示本病的影像学表现与疾病严重程度间无明显相关，考虑可能的原因为NMDAR脑炎仅累及突触功能，影响大脑高级皮质功能或离子通道异常导致的神经网络异常放电，而未出现实质性脑组织损伤，故在影像学中无法显示[7]。文献报道指出大部分患者脑电图有异常改变，以慢波增多为主，伴有痫样放电，约 15%可正常[7]。本组6例伴有不同程度异常，主要表现为慢波增多，有3例伴有不同程度尖慢波。部分患者伴有不随意运动，需通过脑电图与痫样放电鉴别，为治疗提供参考意见。

脑脊液检查是AE基本检查项目之一，目前报道指出约80%AE 可伴脑脊液有核细胞数轻中度异常，约30%伴 蛋白 轻 中 度 升 高 ，50% ～60% 可 伴 寡 克 隆带[9]。本组9例抗NMDAR脑炎者脑脊液细胞数轻度增高，3例蛋白轻度增高。NMDAR抗体阳性是诊断NMDAR脑炎的重要方法；目前认为脑脊液抗体阳性率比血清中高约15%，且滴度亦高于血清中，与NMDAR抗体为鞘内合成蛋白有关[8]。确诊通常以脑脊液抗体阳性为主，若血清阳性，亦不能完全排除抗NMDAR脑炎，需结合临床考虑。且研究认为，抗体滴度与疾病严重程度相关，滴度越高症状越重，且治疗后抗体滴度逐渐下降，部分可转阴，同时抗体滴度升高，亦提示疾病复发[7]。本组病例中 9 例同时检测血清和脑脊液中抗体，2例为脑脊液阳性，血清阴性，1例为血清阳性，脑脊液阴性，且大部分治疗后未复查抗体滴度，因此不能有效观察其与临床症状的关系。

GABA是一种抑制性神经递质，通过GABAa和GABAb 2 种受体发挥抑制功能，其广泛分布于脑和脊髓，以海马、丘脑、小脑多见。抗GABAR脑炎多见于青少年至老年，男性多于女性，主要表现为频发癫痫、记忆力下降、精神行为异常，该类患者癫痫发作多以全面强直阵挛性发作为主，且抗癫痫药效果不佳，少数有共济失调和眼阵挛-肌阵孪综合征（opsoclonus-myoclonus syndrome，OMS），约半数可能合并肿瘤，多为小细胞肺癌，影像学检查多以颞叶内侧受累为主，免疫治疗有效[10,11]。本组病例中 4 例抗 GABAb 受体脑炎，男性 3例，女性 1例，平均年龄 56.5岁，均以癫痫为首发症状，进展性出现认知功能下降、精神症状，与文献报道基本相符。仅1例行MRI检查提示左侧颞叶异常信号，余3例基本正常，低于文献报道。该4名患者均未见肿瘤性病灶，但需定期随访检查。

LGI1 是突触前释放的糖蛋白，使突触前的 ADAM22和突触后的ADAM23连接，形成一个跨突触的复合物，调节 Kv.1 通道和 AMPA 受体，影响突触传递[12]。 抗 LGI1 脑 炎 多 见 于 中 老 年 人 ，男 性 多 于 女 性（2:1），主要表现为近事记忆下降、癫痫发作、人格改变，部分患者有快动眼睡眠异常及面臂肌张力障碍样发 作（faciobrachial dystonic seizure,，FBDS）[9]，约 60%伴有低钠血症，可能与抗利尿激素分泌不当有关[13]。一般不伴肿瘤，若伴发者多为胸腺瘤。磁共振提示颞叶内侧高 flair信号，70%治疗后症状改善，约 18%可有复发风险。本组中抗LG1抗体脑炎者为22岁年轻女性，主要表现右侧颜面部抽动及右上肢肌张力障碍，同时伴有轻度低钠血症，给予补钠后好转。头部MRI提示右侧杏仁核、海马、脑岛高信号；与文献报道基本符合，未发现有胸腺瘤，给予激素冲击联合丙球治疗后患者症状有所缓解，远期预后仍需继续随访观察。

AE部分患者早期有发热、头痛、恶心呕吐等前驱症状，需颅内感染性疾病相鉴别，尤其是病毒性脑炎；后者通常为急性起病，多见于青壮年，常表现为头痛、呕吐、意识障碍及局灶性或弥漫性脑实质损伤症状，有自限性，部分可局灶，遗留后遗症，甚至死亡。脑脊液压力正常或增高，白细胞轻度增高，糖氯多正常，蛋白轻度增高，头颅影像学及脑电图检查多见异常，且与疾病严重程度相关。目前认为病毒脑炎可能与NMDAR脑炎有一定联系，本组中有1例患者发病前有病毒性脑炎病史，治愈后复发，行NMDAR抗体检测为阳性，考虑可能为分子诱发机制导致NMDAR自身抗体形成，从而进一步引起自身免疫反应[14]，因此对于不明原因的拟诊病毒性脑炎者，需考虑AE可能，及时送检抗体排查。

目前针对AE的治疗以消除抗体为主，一线治疗包括糖皮质激素、静脉注射丙种球蛋白、血浆置换；若疗效不佳或复发风险高，则需采用二线治疗如环磷酰胺、利妥昔单抗等；若伴有肿瘤，需行病因治疗。本组病例中，1例行卵巢畸胎瘤的切除手术，4例单用激素治疗，13例采用激素联合丙种球蛋白治疗；共5例采用二线治疗，3例使用他克莫司，1例使用美罗华，1例使用硫唑嘌呤。平均住院时间为 36.41 d，15 例治疗后症状明显缓解。目前认为，AE者越早启用免疫治疗，效果越好。然而，目前尚无统一治疗规范，其复发率及远期预后仍需进一步观察，且与远期预后有关的影响因素亦需大样本随访观察。

综上所述，AE以急性或亚急性起病，表现为精神障碍、癫痫发作、认知功能障碍为主要临床表现的脑部疾病，是一种新发现的疾病类型，其发病机制不清，缺乏大样本长期随访的临床资料，尚缺乏规范的治疗方案，本研究资料对该病的临床表现、实验室检查、治疗及转归做了系统的分析，助于临床医师加深对该疾病的认识。

[1]Lancaster E,Dalmau J.Neuronal autoantigens-pathogenesis,associated disor-ers and antibody testing[J].Nat Rev Neurol,2012,8:380-390.

[2]Gunduz-Bruce H.The acute effects of NMDA antagonism:from the rodent to the human brain[J].Brain Res Rev,2009,60:279-286.

[3]Takano S,Takahashi Y,Kishi H,et al.Detection of autoantibody against extracellular epitopes of N-methyl-D-aspartate receptor by cellbased assay[J].Neurosci Res,2011,71:294-302.

[4]Graus F,Titulaer MJ,Balu R,et al.A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis[J].Lancet Neurol,2016,15:391-404.

[5]Boeck AL,Logemann F,Krauβ T,et al.Ovarectomy despite negative imaging in anti-NMDA receptor encephalitis:effective even late[J].Case Rep Neurol Med,2013,2013:843192.

[6]Dalmau J,Gleichman AJ,Hughes EG,et al.Anti-NMDA-receptor encephalitis:case series and analysis of the effects of antibodies[J].Lancet Neurol,2008,7:1091-1098.

[7]Dalmau J,Lancaster E,Martinez-Hernandez E,et al.Clinical experience and laboratory investigation in patients with anti-NMDAR encephalitis[J].Lancet Neurol,2011,10:63-74.

[8]Titulaer MJ,McCracken L,Gabilondo I,et al.Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis:an observational cohort study[J].Lancet Neurol,2013,12:157-165.

[9]Leypoldt F,Armangue T,Dalmau J.Autoimmune encephalopathies[J]. Ann N YAcad Sci,2015,1338:94-114.

[10]Guan HZ,Ren HT,Yang XZ,et al.Limbic Encephalitis Associated with anti-γ-aminobutyric acid B receptor antibodies:A Case ceries from China[J].Chin Med J(Engl),2015,128:3023-3028.

[11]Höftberger R,Titulaer MJ,Sabater L,et al.Encephalitis and GABAB receptor antibodies:novel findings in a new case series of 20 patients[J]. Neurology,2013,81:1500-1506.

[12]Ohkawa T,Fukata Y,Yamasaki M,et al.Autoantibodies to epilepsy related LGI1 in limbic encephalitis neutralize LGI1-ADAM22 interaction and reduce synaptic AMPA receptors[J].J Neurosci,2013,33:18161-18174．

[13]Irani SR,Vincent A.The expanding spectrum of clinically-distinctive, immunotherapy-responsive antoimmune encephalopathies[J].Arq Neuropsiquiatr,2012,70:300-304.

[14]Armangue T,Leypoldt F,Málaga I,et al.Herpes simplex virus encephalitis is a trigger of brain autoimmunity[J].Ann Neurol,2014,75:317-323.

（本文编辑：唐颖馨）

Analysis of Clinical Characteristics of Autoimmune Encephalitis:17 Cases Report

LIN Jing,LI Yue,BU Bi-tao.
Department of Neurology,Tongji Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430030,China

Objective:To analyze the clinical characteristics and prognosis of patients with autoimmune encephalitis(AE).Methods:We collected the data of 17 cases with AE.The data of clinical characteristics,laboratory examinations,treatment and prognosis of 17 cases were analyzed.Results:Among these patients,12 of them were proved to have anti-N-methyl-D-aspartate receptor(NMDAR)antibody,1 had anti-leucine-rich glioma-inactivated protein 1(LGI1)antibody,and the other 4 had anti-γ-aminobutyric acid b receptor(GABAbR)antibody.Clinically,thirteen cases(76.47%)had psychological symptoms,8 cases(47.06%)had reduced consciousness,15 cases(88.24%)had a seizure,and only 1 case had ovarian teratoma.All cases were treated with glucocorticoid,while 12 patients were combined with IVIG and 5 patients were accepted immunosuppressive therapy.The symptoms were relieved in 15 cases.Conclusion:AE is mainly manifested as mentally-ill,epileptic seizures,and reduced consciousness.Early diagnosis and treatment can improve the prognosis.

autoimmune encephalitis;anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis;anti-leucine-rich glioma-inactivated protein 1 encephalitis;anti-γ-aminobutyric acid b receptor encephalitis

R741

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.03.008

华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科武汉 430030

2017-02-06

卜碧涛bubitao@tjh.tjmu. edu.cn