晚期胃癌化疗联合过继免疫细胞治疗对生命质量的影响及疗效

叶圣权，宋 宇，孙丽云，王 欢



晚期胃癌化疗联合过继免疫细胞治疗对生命质量的影响及疗效

叶圣权1，宋 宇2，孙丽云3，王 欢4

目的 研究化疗联合DC-CIK免疫细胞治疗对晚期胃癌患者生命质量的影响及其疗效。方法 选取180例诊断为晚期胃癌的患者根据来诊时间排序，序列号为单号患者作为观察组，序列号双号患者作为对照组，每组90例。两组患者均给予常规化疗(奥沙利铂+5-氟尿嘧啶)治疗，观察组在常规化疗的基础上行DC-CIK免疫细胞治疗，治疗前后用“肿瘤生命质量核心问卷(QLQ-C30)”进行评估并比较两组患者的生命质量，观察并记录治疗过程中的不良反应并评估两组患者近期临床疗效。结果 治疗前，两组之间差异无统计学意义，治疗后，观察组的QLQ-C30问卷中整体功能、特异性症状模块各个指标及整体生命质量评分显著高于对照组(P<0.05)，疲劳、恶心呕吐、疼痛、气促、睡眠障碍、食欲差等特异性指标显著低于对照组(P<0.05)；两组患者治疗后均出现不同程度骨髓抑制，但观察组发生率低于对照组(P<0.05)。结论 DC-CIK联合常规化疗能改善晚期胃癌患者的生命质量且不良反应较小。

晚期胃癌；化疗；DC-CIK；临床疗效；生命质量

我国目前胃癌发病率很高，数据统计，2015年我国胃癌新增40万例，居全球首位。其中85%的患者诊断明确时已经处于晚期，传统方案如手术、化疗、放疗等虽有一定临床疗效，但术后发生转移率高达60%，5年生存率仅为25%[1]。为了改善胃癌患者预后，近年来常采用多种方案联合治疗胃癌。过继免疫细胞治疗是指将体外激活的自体或异体免疫效应细胞输注给患者，以杀伤患者体内肿瘤细胞的一种治疗方法。该方法具有安全、可靠、有效且不良反应少的优点，因此被广泛应用，其中使用最多的是体外培养的树突状细胞(dendritic cell，DC)联合细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine-induced killers，CIK)，两种细胞的联合使用对于广大中晚期患者具有较好的临床疗效[2]。但是，关于DC-CIK联合传统化疗对晚期胃癌患者生命质量的影响方面研究较少，为此笔者进行了相关研究。

1 对象与方法

1.1 对象 收集我院肿瘤外科病房2012-03至2015-01入院的晚期胃癌患者180例作为研究对象，所有患者均经过胃镜取病理确定诊断。根据来诊时间排序，序列号为单号患者作为观察组，序列号双号患者作为对照组，各90例，两组患者在性别、年龄、病理分期(TNM分期)、免疫学指标等方面均无统计学差异(P>0.05，表1)。本研究方案得到医院伦理委员会批准。纳入标准：(1)确定为晚期胃癌的患者；(2)预计生存期超过6个月；(3)Karnofsky评分>70分；(4)临床资料及随访资料完整的患者；(5)对本次研究知情同意。排除标准：(1)重要脏器功能严重障碍；(2)临床检验指标(生化指标、凝血、血常规、电解质等)严重异常；(3)出现胸腔、腹腔大量积液；(4)肿瘤出现神经、大血管浸润；(5)不同意参与本次研究的患者。

表1 两组晚期胃癌患者治疗前临床资料分析 [n=90；±s；n(%)]

1.2 方法 对照组给予常规化疗(奥沙利铂+5-氟尿嘧啶)治疗。奥沙利铂(深圳海王药业有限公司，国药准字H20031048，20 ml∶40 mg)120 mg/(m2·d) d1；氟尿嘧啶(5-FU，天津金耀药业有限公司，国药准字H31020593，5支/盒)500 mg/(m2·d) d1[1]。4 周为一疗程，共计2个疗程。观察组在对照组的基础上给予DC-CIK免疫细胞治疗。患者入院后立即采血(化疗前2 d)进行DC-CIK免疫细胞培养，第3天两组患者开始化疗，细胞培养成熟后静脉回输给患者，以4 周为一个疗程，连续进行2个疗程的治疗。治疗期间注意监测并记录患者的不良反应，给予充足的营养支持。DC-CIK细胞制备方案及其回输方案如下[3,4]：(1)采血前进行严格的传染病系列检查(细菌、病毒、支原体、衣原体等)以保证不发生血性感染；(2)DC-CIK细胞制备(严格按照指南进行)；(3)细胞回输：前两次细胞回输时间分别在化疗结束后1 周的上午和下午进行；第3、4次回输时间分别为化疗结束后2 周的上午和下午；以4 周为一个治疗周期，记录不良反应。

1.3 观察指标 连续治疗2疗程后，根据影像学检查及临床表现，依据肿瘤的体积及其是否出现浸润来评价近期临床疗效[5]。使用生活质量调查表(EORTC QLQ-C30)问卷对患者整体功能及整体生命质量评估，在治疗前和治疗2个疗程后让患者填写QLQ-C30问卷[6]，分别对患者整体功能、整体生命质量及临床症状进行评分。统计两组患者治疗后出现发热、高热伴寒战、皮疹、骨髓抑制等不良反应发生情况。

2 结 果

2.1 两组治疗后近期临床疗效比较 观察组患者疾病控制率(DCR)为95.56%，明显高于对照组86.67%(P<0.05)，其余各项数据差异无统计学意义(P>0.05，表2)。

表2 两组晚期胃癌患者近期临床疗效分析与比较 [n=90；n(%)]

2.2 两组治疗前后整体功能及整体生命质量评分比较 治疗前两组患者躯体、角色、情感、认知、社会功能以及整体生命质量差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组评分差异有统计学意义，观察组显著高于对照组(P<0.05)；与治疗前相比，两组患者治疗后均有改善，观察组改善情况更为明显(P<0.05，表3)。

表3 两组晚期胃癌患者治疗前后QLQ-C30问卷整体功能及整体生命质量评分 (n=90；±s；分)

注：t1是两组治疗前与治疗后的差异比较，t2是治疗后对照组和观察组之间的比较, ①P<0.05

2.3 两组治疗后特异性症状比较 治疗前两组患者疲劳、恶心呕吐、疼痛、气促、睡眠障碍、食欲差、腹泻等症状评分差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后,两组之间差异有统计学意义(P<0.05)，观察组比对照组改善情况更明显(P<0.05，表4)。

2.4 不良反应 两组治疗中均未发现严重过敏反应；对照组主要不良反应为发热(50例，63.41%)、高热伴寒战(17例，18.89%)、皮疹(6例，6.67%)；观察组主要不良反应为发热(52例，57.78%)、高热伴寒战(16例，17.78%)、皮疹(8例，8.89%)，观察组发热、高热伴寒战、皮疹等不良反应发生率与对照组无统计学差异(χ2=0.0563，P>0.05)；观察组出现骨髓抑制6例(6.67%)、对照组出现骨髓抑制14例(15.56%)，观察组骨髓抑制率低于对照组且有统计学差异(χ2=5.178，P<0.05)。

表4 两组晚期胃癌患者治疗前后QLQ-C30

注：t1是两组治疗前与治疗后的差异比较，t2是治疗后对照组和观察组之间的比较, ①P<0.05

3 讨 论

化疗是胃癌常用疗法，但存在毒性反应大，患者耐受性差，很多患者中途放弃了治疗，降低了临床疗效；即使完成了化疗，肿瘤细胞增殖受到抑制，但是机体免疫功能同时受到严重的抑制，此时身体状况大大降低。晚期胃癌患者本身肿瘤细胞对机体破坏程度较大，经过手术、放化疗之后机体免疫功能受到进一步破坏，导致肿瘤发生复发和转移。机体针对微小病灶的肿瘤细胞的杀灭功能依赖于激活自身免疫系统来清除，其中DC、CIK免疫治疗既能直接杀伤肿瘤细胞又能调节机体免疫功能，不会产生严重不良反应，因此受到临床的重视[6]。细胞免疫治疗法是通过从体外补充具有诱导功能的生物活性因子来激活体内本来固有的免疫应答或直接补充具有改善机体免疫功能的细胞使机体具有免疫杀伤力[7]。

目前，过继免疫疗法已成为肿瘤治疗的重要辅助手段，免疫活性细胞能杀死体内的肿瘤细胞，调节机体免疫力，预防肿瘤复发，改善患者的生命质量[8]。DC细胞主要以下途径进行抗肿瘤细胞功能[9，10]：(1)诱导机体产生大量的T淋巴细胞；(2)使效应T细胞趋向于肿瘤细胞；(3)诱导免疫细胞产生IL-12、IFN-γ等细胞因子；(4)增加CIK细胞抗肿瘤的靶向识别性与抗肿瘤活力；(5)激活抗肿瘤相关细胞：自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)和自然杀伤T细胞(natural killer T cell，NKT)。CIK细胞抗肿瘤主要通过以下4条途径来完成：(1)抑制肿瘤组织新生血管的形成；(2)诱导免疫细胞产生IL-12、IFN-γ等细胞因子；(3)与DC细胞联合增强其免疫原性；(4)激活B淋巴细胞产生相关抗体(体液免疫)。B淋巴细胞是机体发生非特异性的体液免疫的主力军，其产生的抗体的量多少直接决定其免疫力强度，体液免疫主要是以IgG、IgM、IgA 3种免疫球蛋白参加[11]。本文调查结果显示观察组患者DCR为95.56%，明显高于对照组86.67%(P<0.05)，提示我们DC-CIK联合传统化疗治疗能够提高癌症患者的疗效。

生命质量是指不同文化和价值体系中的个体对与他们生活目标、期望、标准以及所关心事情的有关生活状态的体验，包括生理、心理、社会功能以及物质状态4个方面。美国食品与药物管理局已经明确确定将生命质量作为是抗癌新药评价的必须项目之一。国内学者也在督促制定相应的药物评审方法，将生命质量作为其中的重要指标[6]。

本研究结果显示，治疗前，两组之间差异无统计学意义；治疗后，观察组的QLQ-C30问卷中整体功能、特异性症状模块各个指标及整体生命质量评分显著高于对照组(P<0.05)，疲劳、恶心呕吐、疼痛、气促、睡眠障碍、食欲差等特异性指标显著低于对照组(P<0.05)；两组患者治疗后均出现不同程度骨髓抑制，但观察组发生率低于对照组(P<0.05)。提示我们DC-CIK联合传统化疗治疗能够改善患者的生命质量，在临床中具有重要的意义。

[1] 蔡俊霞,吴锦昌,王 彬, 等. DC-CIK联合化疗治疗晚期胃癌的近期临床疗效观察[J]. 南京医科大学学报(自然科学版), 2014, 34 (1): 36-40.

[2] 仁爱军.术后化疗联合DC-CIK生物治疗胃癌的疗效观察[J]. 河北医学, 2014, 20(6): 972-975.

[3] 文洽先,朱 娅,许 彬,等. DC-CIK联合化疗在晚期胰腺癌治疗中的应用[J]. 现代中西医结合杂志, 2013, 22(36): 4065-4066.

[4] 汪治宇, 刘荣凤, 王聪敏. CIK细胞治疗中晚期食管癌的疗效观察及护理[J]. 药物与临床, 2012, 9(18): 38-40.

[5] 杨晓利,王 峰,何 炜，等. 贝伐单抗联合培美曲塞加顺铂一线治疗Ⅳ期非小细胞肺癌的临床观察[J]. 西安交通大学学报(医学版), 2013,34(4):554-556.

[6] 万崇华,陈明清,张灿珍等.癌症患者生命质量测定量表EORTCQLQ-C30中文版评介[J]. 实用肿瘤杂志，2005,20(4):353-355.

[7] 何立香, 蒋思卿, 彭大为. DC-CIK治疗恶性肿瘤研究进展[J]. 医学综述, 2013, 19(1): 59-62.

[8] Compagnin C, Mognato M, Celotti L. Cell proliferation and cell cycle alterations in oesophageal p53-mutated cancer cells treated with cisplatin in combination with photodynamic therapy[J]. Cell Prolif, 2010,43(3):262-274.

[9] Linn Y C, Lau S K, Liu B H,etal. Characterization of recognition and functional heterogeneity exhibited by cytokin-induced killer cell subsets against acute myeloid leukaemia target cell[J]. Immunology, 2009, 126(3): 423-435.

[10] Sabado R L, Bhardwaj N. Directing dendritic cell immunotherapy towards successful cancer treatment[J]. Immunotherapy, 2010,2(1):37-56.

[11] 李晓辉, 李军民, 冯秋霞, 等. 围手术期肠内营养支持对食管癌患者术后免疫功能的影响[J]. 中国医学创新,2011,8(8):57-59.

(2017-01-20收稿 2017-02-22修回)

(责任编辑 岳建华)

Effect of immunocal cells combined with chemotherapy on life quality of patients with advanced gastric cancer

YE Shengquan1，SONG Yu2，SUN Liyun3，and WANG Huan4.

1.The Central Hospital，2.Digestive Department，3.Psychological Department，4.Information Department，Liaoning Provincial Corps Hospital of Chinese People’s Armed Police Force，Shenyang 110034，China

Objective To study the clinical effect of DC-CIK combined with chemotherapy on quality of life of patients with advanced gastric cancer.Methods One hundred and eighty cases diagnosed with advanced gastric cancer were randomly divided into observation group (90 cases) and control group (90 cases). Both groups of patients were treated with chemotherapy (oxaliplatin+ 5-fluorouracil), but observation group additionally received DC-CIK treatment. Core quality of life questionnaires (QLQ-C30) were used to compare the quality of life of these patients before and after treatment, adverse reactions were recorded, and the clinical efficacy was assessed.Results After treatment, the short-term clinical efficacy in observation group was better than in control group, but there was no statistically significant difference (P>0.05). After treatment, the scores of allomeric function and symptom specific modules in QLQ-C30 became lower in control group (P<0.05), but became better in observation group (P<0.05). Fever, chills combined with fever,rash appeared in the two groups but there was no statistically significant difference (P>0.05). After treatment, arrest of bone marrow occurred in the two groups, and the incidence was lower in observation group than in control group (P<0.05).Conclusions Chemotherapy combined with DC-CIK can improve the quality of life of patients with advanced gastric cancer with fewer adverse reactions.

advanced gastric cancer; chemotherapy; DC-CIK; clinical efficacy; quality of life

叶圣权，本科学历，主治医师。

110034 沈阳，武警辽宁总队医院：1.院办，2.消化科，

3.心理科，4.信息科

宋 宇，E-mail：bihuxin@sina.com

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