药物治疗对高血压及高血压并发冠心病患者肱动脉内皮依赖性舒张功能的影响

马少雯，柳 俊，梁润和，殷 华

（1.广东省佛山市顺德区新容奇医院，广东佛山528303；2.中山大学附属第一医院，广州510100）

药物治疗对高血压及高血压并发冠心病患者肱动脉内皮依赖性舒张功能的影响

马少雯1，柳 俊2，梁润和1，殷 华1

（1.广东省佛山市顺德区新容奇医院，广东佛山528303；2.中山大学附属第一医院，广州510100）

目的通过B超检测肱动脉内皮依赖性舒张功能（brachial flow mediated dilatation，FMD），观察单纯原发性高血压（高血压）及高血压并发冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）对于血管内皮功能损伤是否有叠加作用及哪种病变的血管内皮功能损伤更为严重；了解临床上常用的“标准化药物”治疗有无改善内皮功能作用。方法纳入2014年7月至2015年7月佛山市顺德区新容奇医院门诊及住院的患者163例，分为正常组：未服用药物治疗；单纯高血压组：单药治疗半年，给予缬沙坦80 mg/d；高血压并发冠心病组：联合药物治疗半年，予拜阿司匹林0.1 g/d、美托洛尔缓释片47.5 mg/d、缬沙坦80 mg/d、阿托伐他汀20 mg/晚治疗。分别于用药前、用药后半年测定肱动脉FMD，比较单纯高血压组与高血压并冠心病组单药治疗与联合药物治疗后FMD的变化。结果单纯高血压组、高血压并发冠心病组服药后FMD明显增高，差异有统计学意义（P<0.05）；在FMD变化幅度方面，单纯高血压组、高血压并发冠心病组患者服药后FMD变化幅度明显高于正常组，差异有统计学意义（P<0.05）；而高血压并发冠心病组患者服药后FMD变化幅度明显高于单纯高血压组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论高血压并发冠心病比单纯高血压患者的内皮功能损伤更为严重；单纯高血压患者经单药治疗及高血压并发冠心病患者经联合药物治疗后均能使内皮功能改善，提高肱动脉FMD。

高血压；冠状动脉疾病；药物治疗；肱动脉内皮依赖性舒张功能

外周血管内皮功能具有潜在的反映大动脉内皮功能的窗口作用，因肱动脉不是阻力动脉而是肌性大动脉，所以它能够很好地反映动脉功能的变化，这样，检测肱动脉内皮依赖性舒张功能（brachial flow mediated dilatation，FMD）就成为了目前临床上评价血管内皮功能的主要指标。通过对比观察，高频血管超声检测FMD可以有效反映药物等治疗手段是否具有较好的改善内皮功能的疗效，还可以作为监测和评估原发性高血压（高血压）、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、糖尿病等患者病情变化的指标，从而加强对心脑血管疾病高危人群的二级预防。高血压及高血压并发冠心病对于血管内皮功能损伤是否有叠加作用，且其中以何种疾病血管内皮功能损伤更为严重，目前尚未见相关报道。本研究以高血压及高血压并发冠心病患者作为研究对象，口服目前指南和专家共识公认所推荐的“标准化用药方案”中的药物至少6个月，采用高频血管超声检测用药前后肱动脉FMD的变化，以此观察上述患者中内皮功能的差异、何组患者内皮功能受损更为严重、药物有无改善内皮功能作用等等，从而达到认知肱动脉FMD并充分利用该项指标作为评价血管内皮功能的目的。同时，也为我国基层医院防治高血压心脑血管疾病积累更多的方法和经验。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选择2014年7月至2015年7月佛山市顺德区新容奇医院门诊及住院的患者163例为研究对象。分组：（1）正常组（为我院门诊健康体检者，经筛查均无高血压、糖尿病及心、肾、肝疾病）男23例，女27例，共50例，年龄（56.15±13.20）岁；（2）单纯高血压组［未服用降压药物的前提下收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压≥90 mmHg，或正在降压治疗，除外其他疾病引起的血压升高（欧洲心脏学会及欧洲高血压学会，2013［1］）］男33例，女25例，共58例，年龄（60.22±12.17）岁；（3）高血压并发冠心病组［临床确诊心肌梗死，或经选择性冠状动脉造影显示至少一支主要冠状动脉和（或）分支直径狭窄≥50%，排除感染性疾病、外伤、恶性肿瘤及肾功能衰竭患者［2］。］男29例，女26例，共55例，年龄（65.58±12.12）岁。3组年龄、性别比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 用药方法

（1）正常组：未服用药物治疗；（2）单纯高血压组：单药治疗半年，给予缬沙坦80 mg/d；（3）高血压并冠心病组：联合药物治疗半年，予拜阿司匹林0.1 g/d、美托洛尔缓释片47.5 mg/d、缬沙坦80 mg/d、阿托伐他汀20 mg/晚治疗。

1.3 观察指标

记录患者年龄、性别、吸烟史、高血压史、冠心病史、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（lowdensity lipoprotein，LDL）、颈动脉内中膜厚度等一般情况。

1.4 肱动脉内皮依赖性舒张功能测定方法

采取飞利浦IE33多普勒彩色超声诊断仪，分别测定受试者安静状态下、反应性充血时肱动脉内径变化。患者安静状态下（卧床休息15 min），利用Celermajer［3］等方法，于右臂肘上2 cm处探测肱动脉，取其纵切面，调节增益直至前后壁内膜显示最清晰，然后将图像放大，在心电图R波顶点，测量其心室舒张末期时前后内膜之间距离作为血管基础内径。测得肱动脉基础内径（D0）后，行反应性充血试验，将血压计袖带缚于前臂肘关节下2～3 cm处，充气加压至250 mmHg，持续5 min后迅速放气，于放气后50～70 s内测量肱动脉内径（D1）。以上肱动脉内径测值均取3个心动周期的平均值。测量过程中，超声探头始终处于固定位置，肱动脉内径测量取同一部位。血流介导引起肱动脉舒张反应以相对于基础内径的百分率表示。FMD%=［（D1-D0）/D0］×100%。分别于用药前、用药后6个月测量肱动脉FMD。FMD正常值为10%。

1.5 统计学方法

采用SPSS 13.0软件（SPSS Inc，USA）进行统计学分析。服从正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析。计数资料以频数和频率表示，组间比较采用卡方检验，理论频数<5时采用Fisher精确概率法。采用双侧检验，P<0.05时认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 3组服药前各项观察指标比较

正常组、高血压组、高血压并发冠心病组服药前血清TC、TG、LDL浓度比较，差异有统计学意义（P<0.05），详见表1。高血压组与高血压并发冠心病组血清TC、TG、LDL浓度比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组血清TC、TG浓度均明显高于正常组，血清LDL浓度低于正常组，差异有统计学意义（P<0.05）；高血压组与高血压并发冠心病组颈动脉内中膜厚度比较，差异无统计学意义（P>0.05），均明显大于正常组，差异有统计学意义（P<0.05）。

表1 3组服药前血清TC、TG、LDL-C浓度及颈动脉内中膜厚度比较 ［±s］

表1 3组服药前血清TC、TG、LDL-C浓度及颈动脉内中膜厚度比较 ［±s］

注：与正常组比较，*P<0.05

观察项目n颈动脉内中膜厚度（mm）TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL（mmol/L）正常组50 0.60±0.40 4.52±0.58 1.10±0.14 2.15±0.10高血压组58 1.10±0.80*4.95±1.22*1.40±1.10*2.10±0.95*高血压并发冠心病组55 1.00±0.90*5.22±2.30*1.30±1.0*3.50±1.20*

2.2 3组服药前、后内皮依赖性舒张功能比较

正常组、单纯高血压组、高血压并发冠心病组服药前与服药后的FMD变化幅度比较，差异有统计学意义（P<0.05），详见表2。服药前，正常组FMD明显高于单纯高血压组，差异有统计学意义（P<0.05）；单纯高血压组FMD明显高于高血压并发冠心病组，差异有统计学意义（P<0.05）。服药后，正常组与单纯高血压组的FMD比较，差异无统计学意义（P>0.05）；单纯高血压组FMD明显高于高血压并发冠心病组，差异有统计学意义（P<0.05）。正常组检测前、后FMD比较，差异无统计学意义（P>0.05）；单纯高血压组服药后FMD明显高于服药前，差异有统计学意义（P<0.05），增幅为38.86%± 8.10%；高血压并发冠心病组服药后FMD明显高于服药前，差异有统计学意义（P<0.05），增幅为123.27%±7.10%。单纯高血压组服药后FMD变化幅度明显高于正常组，高血压并发冠心病组服药后FMD变化幅度明显高于单纯高血压组，差异均有统计学意义（P<0.05）。

表2 3组服药前与服药后的FMD变化幅度比较［%，±s］

表2 3组服药前与服药后的FMD变化幅度比较［%，±s］

注：与正常组同时间点比较，*P<0.05；与高血压组同时间点比较，1）*P<0.05；与同组服药前比较，2）*P<0.05

FMD变化幅度n服药前FMD服药后FMD变化比例正常组50 8.1±3.3 8.5±2.8 4.94±0.83高血压组58 6.2±2.7*8.0±2.92)*38.86±8.10*高血压并发冠心病组55 3.3±1.0*,1)*7.5±3.7*,1)*,2)*123.27±7.10*,1)*

3 讨论

血管内皮细胞是存在于血流和血管壁组织之间的一层单核细胞，具有吞噬异物、细菌、坏死和衰老的组织，还具有参与集体免疫活动的功能。一氧化氮（nitricoxide，NO）、前列环素（prostacyclin，PGI2）、内皮素-1（endothelin-1，ET-1）等一系列血管活性物质都可通过血管内皮细胞的三种途径分泌，包括自分泌、内分泌、旁分泌，这些物质具有调节血管紧张性、抑制平滑肌细胞增殖、抗血栓形成及减少血管壁炎症反应等作用。由内皮细胞产生的舒血管因子较多，其中最重要的是NO，NO通过血流可弥散至血管壁平滑肌细胞，激活鸟氨酸环化酶，从而介导环鸟苷酸（cGMP）调控途径，使血管舒张。然而一系列有害物质损伤血管内皮功能时，将进一步导致内皮细胞释放的舒血管因子减少，即由于内皮NO合酶（eNOs）的活性减少、NO合成不足等因素，进而NO的释放减少，或NO的降解增加，从而使得血管张力的调节受损，最终导致心血管事件的发生［4-5］。

FMD检查是应用高分辨率超声完成，其机制是通过前臂加压增加切应力，血管壁切应力的变化可诱发血管内皮细胞释放血管舒张因子NO，NO通过血流弥散至肱动脉内膜下的血管平滑肌，鸟苷环化酶通过信号转换作用被激活，平滑肌细胞内的环鸟苷酸浓度增加，从而使得血管平滑肌舒张，即肱动脉血流介导的FMD。研究发现，冠状动脉内皮功能障碍，肱动脉内皮功能相应也出现减退［3，6-7］。肱动脉内皮功能的减退可以预示血管内皮抗动脉粥样硬化功能的降低，结果导致动脉粥样硬化斑块的形成。高血压、冠心病患者肱动脉血流介导的血管扩张功能减退，其机制是其出现内皮功能障碍，而NO产生减少是由于切应力的增加导致，切应力的增加还可导致NO合酶基因上调减少。本研究采用的是反应性充血的刺激，因此，观察到肱动脉内径的变化反映了高血压、冠心病患者肱动脉血管内皮依赖性舒张功能的状况。

高血压患者内皮功能受损，由内皮细胞释放的舒血管因子NO减少，其生物利用度降低，导致氧化应激相应增加。高血压患者通常存在肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活：血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的血管收缩效应主要通过作用于血管紧张素Ⅱ受体（AT2）产生，它的血管收缩作用是通过促进血管内皮细胞合成和释放内皮素-1，同时使NO的释放减少，使外周血管阻力增加，从而导致血压升高［8］。缬沙坦与血管紧张素 I受体（AT1）亲和力比血管紧张素Ⅱ受体更强，并可持续阻断血管紧张素I受体，且不影响体位变化时的血压调节、心率及运动导致的交感神经兴奋引起的血液动力学改变。研究发现，在控制血压的同时，缬沙坦可使内皮素浓度降低，NO浓度升高，提示缬沙坦能改善血管内皮功能，从而减少高血压对靶器官的损害［9-12］。故本实验中单纯高血压组及高血压并发冠心病组患者均服用缬沙坦来研究对血管内皮功能的影响。

冠心病患者的发病与血管内皮功能障碍有密切的关系，内皮功能障碍可引起高脂血症、动脉粥样硬化、高血压和糖尿病等，可加速动脉粥样硬化的发生和发展［11］。引起动脉粥样硬化的其中一个重要的危险因素是高脂血症，与LDL和极低密度脂蛋白的值成正相关。LDL和极低密度脂蛋白氧化后生成氧化型LDL和极低密度脂蛋白，这两种物质在动脉粥样硬化发病的起始环节中，被单核细胞及T淋巴细胞与活化的血管内皮细胞摄取形成泡沫细胞，进一步加速局部粥样斑块形成［13］。血中胆固醇不同程度增高可直接引起血管内皮细胞损伤，导致内皮功能障碍［14-15］，他汀类药物的早期应用能显著改善内皮功能及延缓动脉粥样硬化的进展，使高胆固醇血症患者的肱动脉内皮舒张功能也能明显改善。受损的血管内皮完整性随着血脂水平的改善而得到改善，亦可明显地改善血管内皮的舒张功能，并有助于减慢动脉粥样硬化的进展［16］。阿托伐他汀是3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，通过抑制3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶和胆固醇的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水浓度，减少LDL的生成和其颗粒数，同时LDL的摄取和分解代谢也可通过增加低密度脂蛋白（LDL）受体数目而增加。阿托伐他汀还可调节NO的生成和降解，减少内皮素-1前体的表达，降低内皮素-1的免疫活性等，使受损的血管内皮功能得到改善。阿托伐他汀通过降低血脂、减少脂质浸润和泡沫细胞形成，达到减慢动脉粥样硬化的进程，能改善血管内皮功能，有效减低血脂。许多大规模临床试验一致认为：应用他汀类药物进行冠心病一级或二级预防，能显著减低病死率和冠状动脉事件发生率［17-18］。故本实验中高血压并发冠心病患者选择阿托伐他汀治疗。

本研究发现，高血压并发冠心病比单纯高血压患者的内皮功能损伤更为严重；单纯高血压患者经单药治疗及高血压并发冠心病患者经联合药物治疗后，均能使内皮功能改善，提高肱动脉FMD；高血压并发冠心病组患者经联合药物治疗后，其肱动脉FMD改善的幅度远高于经单药治疗的单纯高血压组患者，推测联合药物治疗比单药治疗对改善FMD和血管内皮功能可能有更为明显的作用。FMD检查为无创性检查，可作为监测和评估单纯高血压及高血压并发冠心病药物疗效的指标，并监测和评估病情变化，是一种无创、廉价且具有精确性和可重复性的检查，从而减少治疗过程中的费用，由此将带来巨大的社会和经济效益。

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Effect of pharmacological treatment on brachial flow mediated dilatation in hypertensive patients and hy⁃pertensive patients with coronary artery disease

MA Shao-wen1，LIU Jun2，LIANG Run-he1，YIN Hua1
（New Rongqi Hospital of Shunde Distric，Foshan，Guangdong 528303，China；2.The First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University，Guangzhou 510100，China）

ObjectivesTo observe whether hypertension and hypertension complicated with coronary heart disease have additive effects on the impaired vascular endothelial function and which disease resulted in more impaired vascular endothelial function through brachial flow mediated dilatation（FMD）detected by B ultrasound，and to know whether there is any improvement in endothelial function in the treatment of“standardized therapeutic regimen”commonly used in clinic.MethodsTotally 163 outpatients and inpatients of New Rongqi Hospital of Shunde Distric from July 2014 to July 2015 were included in this study.They were divided into 3 groups：patients in normal group received no drug therapy；patients in simple hypertension group received monotherapy for half a year，administered valsartan of 80 mg/ d；patients in hypertension complicated with coronary heart disease group received drug combination therapy for half a year，administered bayaspirin of 0.1 g/d，metoprolol tartrate sustained-release tablets 47.5 mg/d，valsartan 80 mg/d and atorvastatin 20 mg/night.FMD tested by ultrasonic was carried out once before medication and once in half a year after medication，respectively.Changes of FMD among the groups were compared.ResultsFMD was significantly higher in simple hypertension group and hypertension complicated with coronary heart disease group after drug treatment（P<0.05）.After drug treatment，changes of FMD in simple hypertension group and hypertension complicated with coronary heart disease group were significantly greater than that in normal group（P<0.05）.Change of FMD inhypertension complicated with coronary heart disease group after medication was significantly greater than that in simple hypertension group（P<0.05）.ConclusionsHypertension complicated with coronary artery disease results in more impaired endothelial function than simple hypertension.Monotherapy in patients with simple hypertension and drug combination therapy in patients with hypertension complicated with coronary heart disease can both produce improvements in endothelial function and increase the brachial FMD.

hypertension；coronary heart disease；pharmacological treatment；brachial flow mediated dilatation

R544.1；541.4

：A

：1007-9688（2017）02-0197-04

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.02.19

2016-06-27）

马少雯（1983-），女，副主任医师，研究方向为心血管内科疾病诊治。

柳俊，E-mail：liujun650214@163.com