周剂量奈达铂同步后程加速超分割放疗联合体外高频热疗对局部晚期食管癌患者疗效及生存率的影响

刘丽华+++蔡君东++刘艳琴+郑玉妹++李东春++丁柏英++李晓东++刘晶

[摘要] 目的 探討周剂量奈达铂同步后程加速超分割放疗联合体外高频热疗对局部晚期食管癌患者疗效及生存率的影响。 方法 选取2010年6月～2012年9月河北省承德市肿瘤医院收治的60例晚期食管癌患者作为研究对象，采用随机数字表法将其分为观察组（30例）和对照组（30例），对照组采用周剂量奈达铂同步后程加速超分割放疗治疗，观察组采用周剂量奈达铂同步后程加速超分割放疗联合体外高频热疗治疗，比较两组患者临床疗效、生存率、生命质量，以及不良反应发生情况。 结果 观察组有效率为86.6%（26/30），明显高于对照组的63.3%（19/30），差异有统计学意义（P < 0.05）；观察组患者1、2、3年生存率分别为83.3%、63.3%、46.7%，对照组为76.7%、53.3%、43.3%，差异均无统计学意义（P > 0.05）；观察组患者中位生存时间为21个月，对照组为18个月；两组组内治疗前后社会功能、情绪功能、躯体功能、总体症状评分比较差异有统计学意义（P < 0.05），且观察组治疗后社会功能、情绪功能、躯体功能评分明显高于对照组，总体症状评分明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；两组患者放射性食管炎、放射性肺炎、恶心呕吐、骨髓抑制及皮肤反应发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 周剂量奈达铂同步后程加速超分割放疗联合体外高频热疗治疗局部晚期食管癌有助于提高患者生活质量，且未增加不良反应发生，疗效显著，值得在临床上推广应用。

[关键词] 食管癌；同步后程加速超分割放疗；体外高频热疗；奈达铂；生存率

[中图分类号] R735.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）04（b）-0087-04

[Abstract] Objective To investigate the influence late course accelerated fractionated irradiation with weekly Nedaplatin combined with extracorporeal high-frequency hyperthermia on the effect and survival rate of patients with locally advanced esophageal cancer. Methods Sixty patients with locally advanced esophageal cancer admitted to Chengde Tumour Hospital from June 2010 to September 2012 were selected as the research objects， they were divided into the observation group （30 cases） and the control group （30 cases） by random number table. The control group was treated by late course accelerated fractionated irradiation with weekly Nedaplatin， the observation group was treated by late course accelerated fractionated irradiation with weekly Nedaplatin combined with extracorporeal high-frequency hyperthermia. The clinical efficacy， survival rate， quality of life and the conditions of adverse reactions between the two groups were compared. Results The effective rate of the observation group was 86.6% （26/30）， which was significantly higher than the control group [63.3% （19/30）]， the difference was statistically significant （P < 0.05）； the 1， 2， 3 year survival rate of the observation group was 83.3%， 63.3%， 46.7% respectively， which of the control group was 76.7%， 53.3%， 43.3% respectively， the differences were not statistically significant （P > 0.05）； the median survival time of the observation group was 21 months， which of control group was 18 months； the scores of social function， emotional function， physical function， overall symptom score within the two groups before and after treatment had significant differences （P < 0.05）， and the scores of social function， emotional function， physical function score of the observation group after treatment were significantly higher than those of control group， the overall symptom score was lower than that of control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）； there were no significant differences in the incidence of radiation esophagitis， radiation pneumonitis， nausea and vomiting， bone marrow suppression and skin reaction of two groups （P > 0.05）. Conclusion The treatment of late course accelerated fractionated irradiation with weekly Nedaplatin combined with extracorporeal high-frequency hyperthermia in patients with locally advanced esophageal cancer can contribute to improve the quality of life， without increasing adverse reactions， which has significant curative effect. It is worthy to be popularized in clinical application.

[Key words] Esophageal cancer； Late course accelerated fractionated irradiation； Extracorporeal high-frequency hyperthermia； Nedaplatin； Survival rate

食管癌属于一种常见的恶性肿瘤，其发病率在全球范围内位居第8位[1]。研究表明，大部分食管癌患者在出现明显临床症状时才来院就诊，其中约4/5的患者已属中晚期，错失了最佳治疗时机[2]。化疗是目前临床上治疗食管癌的重要方法，5-氟尿嘧啶（5-FU）联合顺铂（DDP）是其标准化治疗方案，但有效率仅约为1/3，且多数患者不耐受而退出治疗[3]。多数学者认为，为防止肿瘤细胞在放疗后程中加速再增殖，可采用后程加速超分割放射治疗食管癌。但放疗对肿瘤的远处转移控制效果不好，单纯放疗治疗5年生存率仅约为10%[4]。热疗是继手术、放化疗和生物疗法后的治疗肿瘤的又一手段，在治疗晚期恶性肿瘤方面具有一定的疗效。本研究探讨周剂量奈达铂同步后程加速超分割放疗联合体外高频热疗对局部晚期食管癌患者疗效及生存率的影響，旨在为晚期食管癌的临床治疗提供参考。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年6月～2012年9月承德市肿瘤医院收治的60例晚期食管癌患者作为研究对象，均符合《实用肿瘤内科学》（第3版）[5]中相关诊断标准。纳入标准：①均无手术适应证，且无远处转移和锁骨上淋巴结转移者；②首次就诊，预计生存期超过3个月；③Karnofsky评分≥70分，能进食半流质以上食物，且无穿孔及活动性出血征象。排除标准：①伴有严重心、肝、肾功能障碍及严重内科疾病者；②对放疗及热疗存在禁忌证者；③妊娠或哺乳期妇女。采用随机数字表法将上述患者分为观察组（30例）和对照组（30例），其中观察组男17例，女13例；年龄45～76岁，平均（59.3±10.6）岁；病理类型：鳞癌21例，腺癌6例，未分化癌3例；病灶部位：上段10例，中段15例，下段5例。对照组男16例，女14例；年龄46～78岁，平均（58.7±11.5）岁；病理类型：鳞癌23例，腺癌5例，未分化癌2例；病灶部位：上段12例，中段14例，下段4例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者或其家属对本研究了解并签署知情同意书。

1.2治疗方法

对照组采用周剂量奈达铂同步后程加速超分割放疗治疗，具体治疗方法如下：采用6MV-X线放疗，前2/3疗程予以常规放疗，每次2.0 Gy，共40 Gy，后1/3疗程缩野，避开脊髓照射，改为加速超分割放疗，每次1.5 Gy，每天2次，每周5次，共25 Gy，总剂量65 Gy，同时采用周剂量奈达铂（齐鲁制药有限公司生产，规格：10 mg/支，批准文号：国药准字H20050563）化疗，取注射用奈达铂30 mg/m2溶于500 mL 0.9%氯化钠注射液静脉滴注，持续2 h，1次/周，连续用药6周。观察组在上述治疗的基础上加用体外高频热疗，热疗机为HG-2000Ⅲ体外高频热疗机，电磁波频率13.56 MHz，温度控制在≥42℃，1 h/次，2次/周，3周为1个疗程。两组患者用药前1 h均予以静脉推注300 mg西米替丁和肌注40 mg盐酸苯海拉明进行预处理，同时予以升血、止吐等对症治疗。

1.3 观察指标及判定标准

1.3.1 临床疗效 根据WHO实体瘤近期疗效评判标准对临床疗效作如下判定[6]：肿瘤完全消失且维持≥4周为完全缓解（CR）；肿瘤病灶值减少>50%，且维持≥4周，未见新病灶为部分缓解（PR）；肿瘤病灶值增大≤25%或减少≤50%，未见新病灶为稳定（SD）；肿瘤病灶值增大>25%为进展（PD）。CR+PR为有效。

1.3.2 生存率 随访至2015年9月30日，统计两组患者1、2、3年生存率，随访率为100%。

1.3.3 生命质量 采用EORTC癌症患者生命质量测定量表（QLQ-C30）判定生命质量，该量表包括30个项目，主要由1个总体症状领域和社会功能、认知功能、情绪功能、角色功能及躯体功能5个功能领域组成，其中症状领域得分越高表明生命质量越差，功能领域得分越高表明生命质量越好[7]。

1.3.4 不良反应 采用WHO标准和RTOG标准[8]评价不良反应（放射性食管炎、放射性肺炎、恶心呕吐、骨髓抑制及皮肤反应），分为0～Ⅳ级。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件对文中所得数据进行统计学处理并作比较分析，计数资料比较采用χ2检验，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组内及组间比较采用t检验，两组生存率计算采用Kaplan-Meier法，生存率差异采用Log-rank检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组有效率为86.6%（26/30），对照组有效率为63.3%（19/30），两组有效率比较差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组生存率比较

观察组患者1、2、3年生存率分别为83.3%（25/30）、63.3%（19/30）、46.7%（14/30），对照组分别为76.7%（23/30）、53.3%（16/30）、43.3%（13/30），两组比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。观察组患者中位生存时间为21个月，对照组为18个月。

2.3 两组治疗前后生命质量评分比较

两组患者治疗前社会功能、认知功能、情绪功能、角色功能、躯体功能、总体症状评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组治疗后社会功能、情绪功能、躯体功能以及总体症状评分与本组治疗前比较，差异有统计学意义（P < 0.05）；观察组治疗后社会功能、情绪功能、躯体功能评分明显高于对照组，总体症状评分明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.4 两组不良反应发生情况比较

观察组患者放射性食管炎、放射性肺炎、恶心呕吐、骨髓抑制及皮肤反应发生率分别为83.3%（25/30）、33.3%（10/30）、33.3%（10/30）、23.3%（7/30）、100.0%（30/30），对照组分别为90.0%（27/30）、43.3%（13/30）、53.3%（16/30）、16.7%（5/30）、100.0%（30/30），两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

3 讨论

食管癌属于一种高度侵袭性肿瘤，30%～40%食管癌患者确诊时已属局部晚期，无法予以手术切除，只能进行非手术治疗。放疗是治疗晚期食管癌的主要手段之一，但单纯放疗临床疗效欠佳，其原因为无法根治亚临床病灶，因未完全控制局部病灶，继而导致肿瘤细胞向远处转移。研究指出，常规放疗患者5年生存率约为10%，后程加速超分割放射治疗5年生存率可提高至1/3[9]。

为提高食管癌放疗局控率，降低复发率，近年来多数学者指出采用缩短疗程，在总量不变的情况下增加分割次數，后程加速超分割放射技术治疗局部晚期食管癌，旨在避免肿瘤细胞在放疗后程中加速再增殖[10]。该治疗方法基础理论依据是肿瘤细胞在放疗3～4周后开始增殖且速度快，出现补偿性加速再增殖，对此提高照射剂量，缩短疗程，可有效抑制肿瘤细胞的快速增殖，且不增加不良反应[11]。常规分割放疗治疗食管癌5年生存率仅为14.3%，而后程加速超分割放疗5年生存率高达30%左右，证实了后程加速超分割放疗有助于显著提高患者生存率[12]。

目前临床上常采用DDP同步放化疗，但其毒副作用大，肾毒性及消化道症状明显，患者耐受差而不能坚持治疗。作为第二代铂类药物，奈达铂在具有DDP同等疗效的同时毒副作用少，可有效杀死肿瘤细胞，临床优势明显。奈达铂进入细胞后铂与甘醇酸酯酰基上的醇唑氧间的键断裂，水结合铂而促进离子性物质的合成，甘醇酸酯酰基断裂后不稳定而产生离子型物质，进而结合DNA而抑制其复制，发挥抗癌作用[13]。日本有研究[14]指出，奈达铂单药治疗食管癌有效率高达50%以上，比DDP单药治疗食管癌有效率高1/5。Sasaoka等[15]研究指出，采用周剂量奈达铂同步放化疗治疗食管癌具有安全、有效等临床优势，患者较少出现肾脏和胃肠道反应，治疗依从性好。

热疗对于放化疗具有增效作用，目前被广泛应用于临床，其可通过扩张肿瘤周边血管、促进药物诱发肿瘤细胞凋亡和增加肿瘤细胞膜通透性等途径增加化疗效果；亦可通过抑制放疗后肿瘤组织内细胞DNA修复、提高对肿瘤周边细胞的氧含量、对细胞增殖期（S期）敏感、对肿瘤中心乏氧区敏感增强放疗效果[16-19]。既往多项研究表明，热疗可在杀灭肿瘤细胞的同时激活人体免疫系统，对肿瘤细胞的转移发挥抑制作用，减少复发[20-22]。温林春等[23]研究表明，加热>43℃ 30 min可有效抑制肿瘤细胞合成DNA和RNA，使脂肪酸、磷酸酯等物质变性而增加细胞膜通透性，进而加速肿瘤细胞死亡。本研究得到观察组有效率（86.6%）明显高于对照组（63.3%）；观察组患者1、2、3年生存率（83.3%、63.3%、46.7%）与对照组（76.7%、53.3%、43.3%）比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），提示周剂量奈达铂同步后程加速超分割放疗与体外高频热疗具有协同治疗作用，热疗可发挥放疗增敏作用，两者联用提高了临床疗效。

QLQ-C30量表可用于评价恶性肿瘤患者生命质量，在临床上应用较为广泛。本研究结果显示，观察组治疗后社会功能、情绪功能、躯体功能评分明显高于对照组，总体症状评分明显低于对照组；且两组患者放射性食管炎、放射性肺炎、恶心呕吐、骨髓抑制及皮肤反应发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05），提示周剂量奈达铂同步后程加速超分割放疗联用体外高频热疗可显著提升患者生活质量，且不增加毒副作用，安全性好。综上所述，相比于单用同步后程加速超分割放疗，周剂量奈达铂同步后程加速超分割放疗联合体外高频热疗可明显改善患者生命质量，不良反应较轻且可控，患者耐受且治疗依从性好，临床疗效显著，值得在临床上推广应用。

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（收稿日期：2017-01-03 本文编辑：张瑜杰）