尿酸与2型糖尿病及其慢性并发症的关系

李双++李艳波

[摘要] 随着经济发展和生活水平的提高，人们生活方式、饮食习惯发生了很大改变，导致高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）和糖尿病（diabetes mellitus，DM）的发生率越来越高。研究表明，尿酸（uric acid，UA）与2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的关系仍不确切，高尿酸血症对2型糖尿病的发生起一定保護作用，但也可促进其发生和进展。高尿酸血症可促进糖尿病大血管病变、微血管病变、神经病变、糖尿病足等的发生发展，但尿酸过低同样促进糖尿病神经病变的进展。因此尿酸水平控制在合理范围，以预防糖尿病及其慢性并发症发生，应引起重视。

[关键词] 尿酸；2型糖尿病；糖尿病慢性并发症

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）04（b）-026-04

[Abstract] With the improvement of economic development and living standards， people living style and dietary habits have changed greatly so that the incidences of hyperuricemia and diabetes mellitus are getting higher and higher. Research shows that the relationship between uric acid and type 2 diabetes mellitus is still not precise. Hyperuricemia has a protective effect on the occurrence of type 2 diabetes， and also can promote the occurrence and progression. Hyperuricemia can promote diabetic vascular lesions， microvascular lesion， neuropathy and diabetic foot development， and low uric acid can also promote the progress of diabetic neuropathy. Therefore reasonable range of uric acid in the prevention of diabetes and diabetic chronic complications should be paied more attention.

[Key words] Uric acid； Type 2 diabetes mellitus； Diabetic chronic complications

近几十年来，人们的饮食失衡较严重，摄入较多的含高能量的食品，而且其中很多食物富含嘌呤，再加上人们运动量明显减少，导致人体内嘌呤及糖类物质代谢紊乱，引起不同程度的血尿酸（UA）和血糖的升高。一项关于健康体检者高尿酸血症（HUA）流行病学分析的研究表明：我国HUA的发生率呈上升趋势且趋于年轻化[1]。且近几十年多次国家大型糖尿病（DM）流行病学研究表明中国的DM发病率逐年上升[2]。当下UA与DM的关系越来越受到重视，有试验结果表明：DM患者多数伴有不同程度的UA的升高[3]，且两者相互影响，从而导致糖尿病慢性并发症的发生。研究表明[4]：高尿酸血症患者肾脏病变、视网膜病变、动脉粥样硬化、神经病变均较尿酸正常者明显升高。本文就UA与2型糖尿病（T2DM）及其慢性并发症的影响及机制进行综述。

1 尿酸与2型糖尿病

UA在糖尿病中扮演的角色至今难以判断。一项分析美国全国健康和营养调查研究[5]发现，在调整了性别、年龄、种族、血脂等影响因素后，DM患病率随UA升高呈降低趋势（P < 0.01）。苏州市一项关于血尿酸与糖尿病前期及糖尿病关联的流行病学调查研究[6]得出，在调整了血脂、体重指数、年龄等影响因素的男性中，DM患病的风险随UA升高而降低。这些结果说明尿酸对糖尿病起一定保护作用，尿酸在血液中的浓度明显比维生素E和维生素C高许多，其作为机体最丰富的含水抗氧化剂不仅起到抗氧化、抗DNA损伤等作用[6]，而且能清除氧自由基。并且尿酸与葡萄糖在肾近曲小管的重吸收存在竞争，若尿酸增高显著，肾小管会通过抑制葡萄糖的重吸收来增加对尿酸的重吸收，导致葡萄糖排泄增加，血糖有所下降。

也有研究认为HUA是T2DM的重要发病原因，且可预测T2DM的发生。一项纳入11篇队列研究的关于尿酸与糖尿病发病的Meta分析[7]发现，血尿酸每上升1 mg/mL，糖尿病发病风险上升17%。通过随访500例患高血压病无糖尿病人群8.7年[8]，发现47例糖尿病患者，尿酸是糖尿病发病的独立危险因素。这些结果表明HUA是DM发生的危险因素，主要原因有几个方面：UA参与氧化应激反应[9]并引起肿瘤坏死因子α、白介素及C反应蛋白等炎症介质的释放增加，引起炎症反应导致糖尿病的发生；UA减少一氧化氮释放并使其生物利用度降低，抑制内皮依赖性血管舒张[10]引起内皮功能障碍及胰岛素抵抗，促进糖尿病发生；过高的尿酸可形成尿酸盐结晶，易沉积于胰岛导致β细胞受损，致使功能受损引起血糖代谢紊乱[11]，促进糖尿病发生。

由此看出，至今尿酸与糖尿病发病的关联仍无法定论。然而对于T2DM有两种可能尿酸表现型：低尿酸血症和高尿酸血症。DM早期由于肾近曲小管对葡萄糖重吸收增加竞争性抑制UA重吸收，导致UA排泄增加表现为低尿酸血症。T2DM的发病机制为胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足，出现继发高胰岛素血症，升高的胰岛素降低肾近曲小管尿钠的排泄，UA排泄也相应减少[12]；同时随着DM病程延长，发生微血管病变，当累及肾血管导致肾血流下降、缺血可导致UA排出减少，血尿酸升高；T2DM患者均存在蛋白质代谢紊乱，导致内源性嘌呤增加而使血尿酸增高；2型糖尿病患者机体内氧化性表达增加，UA作为体内最丰富的内生性含水抗氧化剂为保护机体而升高[6]。由此可见HUA与更强的胰岛素抵抗及糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）进展有关。

2 尿酸与糖尿病慢性并发症

2.1 尿酸与糖尿病大血管病变

与非糖尿病患者群相比，糖尿病患者群的动脉粥样硬化性疾病患病率高、发病年龄轻、病情进展快、多脏器同时受累多。2型糖尿病患者血尿酸与慢性并发症发生率正相关，UA是动脉粥样硬化的一个危险因素[13]，同时HUA可与肥胖、高血压、高血脂、糖耐量异常、胰岛素抵抗等因素協同作用加重动脉硬化进展。HUA促进血管动脉粥样硬化的机制有以下几点：①UA既是抗氧化剂也是氧化剂原，可通过氧化应激、大量生成超氧化物阴离子自由基等促进低密度脂蛋白胆固醇氧化及脂质过氧化，减少一氧化氮生成并降低其利用率，损伤动脉内皮细胞[9]；且UA可随氧自由基增加参与炎症反应；同时大量氧自由基可激活凝血系统完成凝血直接损伤动脉内膜细胞，导致血栓形成加快动脉硬化进展；②较高浓度的UA易在小动脉内沉积形成结晶损伤动脉内膜；③UA不仅可通过阴离子载体进入血管平滑肌细胞，还可在局部血栓素、环加氧素、血小板源性生长因子等参与下激活特异性有丝分裂原活化蛋白激酶诱导血管平滑肌细胞增殖，增加大血管病变风险[14]；④UA可在血管平滑肌细胞内激活核因子NF-κB从而激活单核细胞趋化因子，UA作为一种炎性介质还可直接刺激单核细胞释放白细胞介素-1、白细胞介素-6、干扰素α等炎性介质表达，促进动脉硬化发生。

2.2 尿酸与糖尿病微血管病变

糖尿病微血管病变是糖尿病的特异性并发症，微循环障碍和微血管基底膜增厚是其典型改变，主要表现在肾、视网膜、心肌和神经组织，尤以DN和糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）为重要。国外一项大型调查显示，高尿酸血症可使T2DM患者发生DN及DR的风险大幅增加[15]。下

2.2.1 尿酸与糖尿病肾病 中国2型糖尿病防治指南指出，DN在2型糖尿病的发病率高达20%～40%，成为糖尿病患者致残甚至死亡的重要原因。Zoppini[16]等跟踪随访千名2型糖尿病患者5年，发现糖尿病伴高尿酸血症者较未伴高尿酸血症者糖尿病肾病发生率明显上升，校正多种影响因素后，仍发现UA每增加1个标准差，发展成DN的风险增加21%，HUA是DN发生发展的独立危险因素。Bonakdaran 等[17]研究发现HUA与蛋白尿显著相关。同前所述，HUA可通过多种途径引起血管动脉粥样硬化，且氧化应激和慢性炎症反应被公认为是血管动脉硬化形成的潜在发病机制。那么HUA作用于肾脏血管，同样导致肾血管内皮细胞功能障碍及肾血管动脉硬化，引起肾小球动脉硬化及自身舒缩功能受损，导致肾小球内压增高。另外HUA可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，使血肾素及血管紧张素水平上升，进而导致肾小球内“高灌注、高压、高滤过”。HUA通过以上途径共同作用导致肾小球肥大、高压、硬化，使肾小球滤过率下降，尿酸排泄减少，形成恶性循环。研究[18]发现高尿酸血症的肾毒性肾小管功能损害在前，这与尿酸盐沉积在肾髓质和肾锥体导致肾间质炎症有关，并使近曲小管尿酸排泄减少，导致血尿酸进一步升高。

2.2.2 尿酸与糖尿病视网膜病变 随着DM发病率的上升，DR的发病率和致盲率也呈逐年上升趋势。朱锋等[19]报道合并糖尿病视网膜病变的糖尿病患者的尿酸水平明显高于未合并视网膜病变者，表明HUA是DR的危险因素。一项关于尿酸与2型糖尿病患者视网膜病变的相关研究[20]得出，当血尿酸高于212 μmol/L后，DR的发生率及发病风险增加。同前所述，HUA可导致血管内皮细胞功能紊乱，引起血管动脉粥样硬化，Khosla等[21]认为动脉粥样硬化症作为一种炎症反应可导致DR的发生发展，特别是促黑素细胞刺激素和色素上皮衍生因子水平的降低，导致细胞抗炎症和血管保护作用减弱，促使DR的发生。

2.3 尿酸与糖尿病神经病变

糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一，而糖尿病周围神经病变（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）是其中最常见的临床表现，是糖尿病最常见的慢性并发症之一。关于DPN的发病机制有众多学说，普遍认为是多种因素共同作用的结果，如高血糖、氧化应激、非酶性糖化、多元醇途径、血液流变学异常、神经血流降低等[22]，其中氧化应激学说占主要地位。而UA在高水平范围发挥其促氧化性优势可增强机体氧化应激反应，故DPN容易发生，这与Papanas[23]等人研究发现UA是DPN发生的独立危险因素的结果相一致。但一项纳入1905例2型糖尿病患者关于血尿酸水平与糖尿病周围神经病变的临床研究[24]发现，DPN发生率随尿酸水平的升高呈先下降后上升趋势，并分析得出，当男性及绝经后女性尿酸值居于300～359 μmol/L，绝经前女性尿酸居于240～299 μmol/L时，DPN的发病率最低。这个结论在一定程度上反映了尿酸有抗氧化及促氧化的双重作用，并且不同浓度的尿酸其发挥抗氧化和促氧化作用的优势不同。

2.4 尿酸与糖尿病足

糖尿病足是糖尿病常见严重并发症之一，是糖尿病患者致残和致死的一个重要因素。流行病学调查研究发现，糖尿病足每年的发病率为1%～4%，而糖尿病患者发生糖尿病足的概率为15%～25%，且在中国的糖尿病足患者中，截肢率高达21%～66%[25]。近来的研究[26]显示，尿酸可作为评估糖尿病足发生的独立危险因素，这是因为糖尿病足的发生与下肢神经病变及血管病变密不可分。一项回顾性研究[27]表明，下肢血管病变会使血管硬化甚至狭窄，减少血供，而神经病变则会使足部皮肤感觉减退甚至丧失，使肢体对不适刺激反应减弱，因此下肢极易受磨损、烫伤、创伤等物理因素损伤，这些均会导致糖尿病足发生。由此高尿酸血症会通过促进糖尿病神经病变及血管病变发生来间接影响糖尿病足的发生。

2.5 尿酸与糖尿病其他慢性病变

糖尿病慢性并发症还包括视网膜黄斑病、白内障、青光眼、屈光改变、虹膜睫状体病变及皮肤病变等。一项关于糖尿病黄斑水肿类型与相关因素分析[28]发现，尿酸随着黄斑病进展加重而升高，尿酸可能是糖尿病视网膜黄斑病发展过程中的重要影响因素之一。而HUA可通过促进氧化应激引起皮肤微小血管病变，造成皮肤血供减少，引起糖尿病患者皮肤损害。

3 小结

血尿酸作为人体内分布最广的水溶剂氧化剂在机体具有双重作用，过高可导致痛风、高血压、卒中及心血管疾病的发生风险增加，过低则与多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病等神经变性疾病发病风险增加相关[29]。说明血尿酸过高或过低均对机体不利，只有在一定范围内才能对人体起到保护作用。而通过分析现有的研究文献，UA与T2DM的关系仍不确切，虽然高尿酸血症对2型糖尿病的发生起一定保护作用，但也促进其发生和进展。同时高尿酸血症可促进糖尿病血管病变、神经病变等的发生，但尿酸过低也会促进糖尿病神经病变的进展。也就是说只有血尿酸控制在一定范围内才能发挥其抗氧化优势，而这个范围在健康人群、糖耐量异常患者、糖尿病患者及糖尿病并神经病变患者中是否一致，有待于进一步研究。

众所周知，2型糖尿病是复杂的遗传因素和环境因素共同作用的结果，而糖尿病慢性并发症可遍及全身各重要器官，发病机制及其复杂，均受多种方面因素互相影响，并随着发病率的逐年上升，引起全球的极大关注。那么在预防糖尿病及其慢性并发症的过程中，血尿酸应当引起临床医生的重视。临床医生对患者进行糖尿病宣传教育时，不仅要控制饮食总热量、规律运动、控制体重、限制烟酒等，还需限制高嘌呤食物的摄入；对血尿酸水平进行常规监测，早期预防早期干预；对于高尿酸血症患者，应给予积极干预，必要时需药物治疗，力争将血尿酸水平控制在适宜范围。从各个方面着手，达到延缓并发症的发生、减轻患者经济负担、提高生活质量的目的。

[参考文献]

[1] 高昌静，蒋永高，唐振兰. 安徽39 824例健康体检者高尿酸血症流行病学分析[J]. 实用医学杂志，2008，24（20）：3589-3590.

[2] Xu Y，Wang LM，He J，et al. Prevalence and control of diabetes in Chinese adults[J]. JAMA，2013，310：948-959.

[3] 张志涛，张红艳.2 型糖尿病血管并发症患者的尿酸检测结果分析[J]. 现代中西医结合杂志，2013，22（13）：1401-1402.

[4] 曹雪霞， 王立.血尿酸对2型糖尿病血管并发症的影响及相关因子分析 [J]. 中国糖尿病杂志，2006，14（3）：182-184.

[5] Bandaru P，Shankar A.Association between Serum Uric Acid Levels and Diabetes Mellitus [J]. International journal of endocrinology，2011，2011：604715.

[6] 张小兰，曹克光.尿酸与疾病[J]. 临床荟萃，2006，21（3）：225-227.

[7] Kodama S，Saito K，Yachi Y，et al.Association Between Serum Uric Acid and Development of Type 2 Diabetes[J].Diabetes care，2009，32（9）：1737-1742.

[8] Perticone F，Maio R，Tassone JE，et al.Interaction between uric acid and endothelial dysfunction predicts new onset of diabetes in hypertensive patients[J]. International journal of cardiology，2012. DOI：10.1016/j.ijcard.2011.12.065.

[9] Jesmin J，Rashid MS，Jamil H，et al.Gene regulatory network reveals oxidative stress as the underlying molecular mechanism of type 2 diabetes and hypertension [J].BMC medical genomics，2010，3：45.

[10] Wang Z，Hoy WE.Albuminuria and incident coronary heart disease in Australian Aboriginal people[J].Kidney international，2005，68（3）：1289-1293.

[11] Puig JG，de Miguel E，Castillo M C，et al.Asymptomatic hyperuricemia：impact of ultrasonography[J].Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids，2008，27（6）：592-595.

[12] 馬晓丽，孟磊，冉新建，等.高效液相色谱法测定维吾尔族与哈萨克族 2 型糖尿病患者尿液中马尿酸含量[J].新疆医科大学学报，2012，35（ 11）：1468-1472.

[13] Naghavi M，John R，Naguib S，et al.pH Heterogeneity of human and rabbit atherosclerotic plaques：a new insight into detection of vulnerable plaque[J]. Atherosclerosis，2002，164（1）：27-35.

[14] De Boer MD，Gurka MJ.Ability among adolescents for the metabolicsyndrome to predict elevations in factors associated with type 2 diabetes and cardiovascular disease：data from the national health andnutrition examination survey 1999-2006[J].Metab Syndr RelatDisord，2010，8（4）：343-353.

[15] Chuengsamam S，Rattanamongkolgul S，Jirawatnotai S.Association between serum uric acid level and microalbuminuria to chronic vascular complications in Thai patients with type 2 diabetes[J].J Diabetes Complications，2014，28：124-129.

[16] Zoppini G，Targher G，Chonchol M，et al.Serum uricacid levels and incident chronic kidney disease in patientswith type 2 diabetes and preserved kidney function[J]. Diabetes Care，2012，35（1）：99-104.

[17] Bonakdaran S，Hami M，Shakeri MT.Hyperuricemia and albuminuria in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Iranian Journal of Kidney Diseases，2011，5（1）： 21-24.

[18] Kang DH，Nakagawa T，Feng L，et al.A role for uric acid in the progression of renal disease[J].Am Soc Nephrol，2002， 13（11）：2888-2897.

[19] 朱鋒，张哲，李红. 血尿酸：2型糖尿病视网膜病变的独立危险因素[J].浙江医学，2005，27（4）：268.

[20] 曾静波，庄晓明，穆君.血清尿酸与我国2型糖尿病患者视网膜病变的相关性研究[J].中国糖尿病杂志，2014， 22（12）：1079-1081.

[21] Khosla UM，Zharikov S，Finch JL，et al.Hyperuricemia induce endothelial dysfunction[J].Kidney Int，2005，67（5）：1739-1742.

[22] Feig DI，Johnson RJ.The role of uric acid in pediatric hypertension[J].J Ren Nutr，2007，17（1）：79-83.

[23] N Papanas，N Katsiki，K Papatheodorou，et al.Peripheral neuropathy is associated with increased serum levels of uric acid in type 2 diabetes mellitus[J].Angiology，2011，62（4）：291-295.

[24] 曹宏丽，郭晖. 2型糖尿病患者血尿酸水平与糖尿病周围神经病变及相关代谢因素的临床研究[D].吉林：吉林大学，2015：1-30.

[25] Xiang Lia，Ting Xiao.Incidence，risk factors for amputation among patients with diabetic foot ulcer in a Chinese tertiary hospital[J].Diabetes Research and Clinical Practice，2011，93（1）：26-30.

[26] Ye X，Cao Y，Gao F，et al.Elevated serum uric acid level is an independent risk factor for diabetic foot ulcer in female Chinese patients with type 2 diabetes[J]. J Diabetes，2014，6（1）：42-47.

[27] 李莎，吕丽芳，钟晓卫.糖尿病足相关危险因素十年调查分析[J].中国全科医学，2010，13（8）：2539.

[28] 李娟，谢学军.糖尿病黄斑水肿类型与相关因素分析[D]. 成都：成都医科大学，2008：1-31.

[29] Alon Abraham，Vivian E，Drory.Influence of serum uric acid levels on prognosis and survival in amyotrophic lateral sclerosis：a meta-analysis [J]. Neurol， 2014， 261：1133-1138.

（收稿日期：2017-01-10 本文编辑：王 丽）