血小板相关指标对超低出生体质量儿动脉导管未闭的早期预测价值

钟隽镌 姚仲伟 莫 镜 张 静 杨 杰

广东省妇幼保健院（广东广州 510000）

血小板相关指标对超低出生体质量儿动脉导管未闭的早期预测价值

钟隽镌 姚仲伟 莫 镜 张 静 杨 杰

广东省妇幼保健院（广东广州 510000）

目的分析血小板相关指标对于超低出生体质量儿（ELBW）动脉导管未闭（PDA）的早期预测价值。方法回顾分析2013年6月至2016年6月收治的79例ELBW患儿，其中无PDA48例（nPDA组），PDA 31例（PDA组）；31例PDA患儿中，无血流动力学意义的PDA（nhsPDA组）17例，有血流动力学意义的PDA（hsPDA组）14例。比较nPDA组与PDA组，以及nhsPDA组与hsPDA组的临床特征及血小板相关指标，采用多元logistic回归模型分析各因素对PDA发生的影响。采用ROC曲线分析相关指标对PDA的早期预测价值。结果与nPDA组相比较，PDA组胎龄小，男婴比例高，血小板分布宽度（PDW）小，差异有统计学意义（P均＜0.05）。多元logistic回归分析提示PDW越低，发生PDA风险越大（OR=1.26，95%CI：1.05～1.52）。ROC曲线分析发现，PDW最佳诊断界值为13.4 GSD，对PDA早期预测灵敏度为67.74%，特异度为68.75%。hsPDA组胎龄小于nhsPDA组，剖宫产比例低于nhsPDA组，差异有统计学意义（P均＜0.05），hsPDA组与nhsPDA组间血小板相关指标差异无统计学意义（P均＞0.05）。结论PDW对ELBW的PDA具有一定的早期预测价值，伴PDW＜13.4 GSD的ELBW，需高度警惕PDA。

血小板分布宽度； 动脉导管未闭； 超低出生体质量儿

尽管基础及临床医学不断进步，但早产儿动脉导管未闭（patent ductus arteriosus, PDA）治疗时机的把握，对于新生儿科医生仍是一个挑战，尤其是超低出生体质量儿（extremely low birth weight infants，ELBW）。ELBW 的PDA约55%需要药物干预或手术结扎[1,2]。PDA左向右分流量越大、时间越长，胎龄越小，出生体质量越低，代偿能力越差，越容易导致肺水肿、肺顺应性降低、呼吸衰竭、心力衰竭、肾脏及肠道缺血、脑室内出血或脑损伤、慢性肺疾病或支气管肺发育不良、坏死性小肠结肠炎，甚至死亡[1-3]。临床上，ELBW多因体质量超低、病情危重导致超声心动图难于操作，延误了PDA的早期诊治，导致不良预后，甚至死亡。因此，寻找适合的临床指标早期预测PDA尤为重要。

生后氧合增加和前列腺素降低是PDA闭合的重要机制。近年研究发现血小板在PDA内的聚集黏附可能是早产儿PDA解剖性闭合的主要原因之一。相关研究发现新生鼠PDA开始收缩后，大量的血小板粘附聚集在PDA管腔内，并诱导血栓形成，封堵PDA，支撑继发的解剖重塑[2]。糖蛋白Ⅱb缺陷（影响血小板黏附及聚集）或血小板合成缺陷的转基因鼠，生后PDA持续开放，药物干预也无法有效促进PDA闭合，进一步证实血小板黏附和聚集是PDA闭合的关键步骤。血小板相关指标对于PDA开放是否具有早期预测价值国内研究较少，国外研究结果也不尽一致。本研究采用回顾性研究方法，通过分析ELBW生后24 小时内血小板相关指标及PDA的相关性，探讨血小板相关指标对于ELBW的PDA早期预测的临床应用价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2013年6月至2016年6月广东省妇幼保健院NICU收治的ELBW。入选标准：①生后24 h内入院；②出生体质量＜1 000 g且胎龄＜37周；③出生第3～7天行超声心动图检查。排除标准：①除PDA外有其他先天性心脏病者；②存在先天发育畸形及染色体基因异常者；③因经济、病情等原因导致未能完成本研究所需检测或资料不全者。

根据超声心动图，入选ELBW婴儿分为无动脉导管未闭（nPDA）组及动脉导管未闭（PDA）组；PDA组再分为无血流动力学意义的动脉导管未闭（nhsPDA）组与有血流动力学意义的动脉导管未闭（hsPDA）组。

hsPDA诊断标准[4]：符合下列6项中3项临床表现及超声心动图诊断标准。①胸骨左缘闻及收缩期或连续性杂音；②心前区搏动增强；③水冲脉；④安静时心率＞180 次/min；⑤无法解释的呼吸情况恶化；⑥胸片显示肺血管影增多及心脏扩大，或肺水肿征象。超声心动图诊断标准：①左心房内径/主动脉内径＞1.4；②肺动脉舒张期反流；③动脉导管管径≥1.5 mm。

1.2 方法

收集入选患儿的一般资料、出生史及母亲孕期情况，包括性别、胎龄、出生体质量、生产方式、胎膜早破时间＞24 h、1 分钟和5分钟Apgar评分、生后6 h内胸片提示肺透明膜病等级等；生后24 h内血小板计数（PLT）、血小板体积分布宽度（PDW）、血小板压积（PCT）、血小板平均容积（MPV）及血小板质量（血小板计数×血小板平均容积/109）。

1.3 统计学分析

应用SPSS13.0数据分析软件。计数资料以百分比表示，两组间比较采用χ2检验。符合正态分布计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布计量资料以中位数（四分位数间距）表示，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。采用logistic多元回归模型分析影响PDA发生的因素，应用ROC曲线下面积及约登指数评估PDW对PDA的预测价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

79例ELBW符合纳入标准，nPDA组48例，PDA组31例。PDA组男婴比例高于nPDA组、胎龄小于nPDA组，差异有统计学意义（P均＜0.05）；母亲产前使用类固醇激素、多胎、剖宫产、胎膜早破＞24h、母亲妊娠期高血压及妊娠期糖尿病的比例，出生体质量、1分钟及5分钟 Apgar评分、生后6 h内胸片表现比较，差异无统计学意义（P均＞0.05）。见表1。

nhsPDA组17例，hsPDA组14例。hsPDA组剖宫产比例和胎龄均低于nhsPDA组，差异有统计学意义（P均＜0.05）；母亲产前使用类固醇激素、多胎、胎膜早破＞24 h、母亲妊娠期高血压及妊娠期糖尿病、性别、出生体质量、1分钟及5分钟 Apgar评分、生后6 h内胸片比较，差异无统计学意义（P均＞0.05）。见表2。

2.2 血小板相关指标比较

nPDA组与PDA组间比较，生后24 h内的PLT、PCT、MPV及血小板质量差异均无统计学意义（P＞0.05），PDA组PDW低于nPDA组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 nPDA组与PDA组一般资料比较

表2 nhsPDA组与hsPDA组一般资料比较

nhsPDA组与hsPDA组比较，生后24h内的PLT、PDW、PCT、MPV及血小板质量差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3 影响PDA发生的因素

将胎龄、男婴及PDW代入logistic回归分析，结果显示PDW越低，发生PDA风险越大（OR=1.26，95%CI：1.05～1.52）。见表3。

表3 nPDA组与PDA组血小板相关指标的logistic回归分析

2.4 血小板相关指标对PDA的临床预测价值

以生后24 h内的PDW水平绘制ROC曲线，其曲线下面积（AUC）为0.664，约登指数为0.365，结合灵敏度和特异度，PDW在13.4 GSD(参考值：15.5～18.1 GSD)时，预测存在PDA的灵敏度为67.74%，特异度为68.75%。见图1。

图1 血小板分布宽度临床预测PDA的ROC曲线

3 讨论

生后PDA管壁缺氧是其重塑和永久性解剖性关闭的关键[5]。足月儿和早产儿的静脉管壁结构不同，足月儿生后静脉管腔和血管滋养管收缩导致PDA管壁缺氧，从而引起收缩，而早产儿PDA管壁更薄且缺乏血管滋养管，其收缩不能引起管壁缺氧，因此认为血小板黏附聚集是早产儿封堵PDA的关键。＜28周早产儿约60%～70%的PDA需要药物或手术治疗[1,6]，PDA干预延迟可增加不良预后及病死率，特别是极早产儿及ELBW[3]。同时，由于布洛芬或吲哚美辛关闭PDA的治疗时间窗较窄，超声心动图常因ELBW出生早期病情危重、体质量超低难于操作，早期诊断PDA困难，故寻找临床指标早期预测PDA，及时干预是减少ELBW不良预后和死亡的关键。

血小板相关指标可从血常规中获取，是临床上简单、经济的检测手段，且所需样本量少。近年来研究发现血小板相关指标与早产儿PDA具有相关性。2015年的一项meta分析纳入11个队列研究，3 479例胎龄＜32周的早产儿，结果显示PDA与血小板计数＜150×109/L有关，与血小板计数＜100×109/L显著相关[7]。

本研究通过对nPDA组与PDA组间的临床特征比较，及血小板相关指标的logistic回归分析发现，PDW是PDA的独立危险因素，与相关文献相似[8]。经过ROC曲线分析发现，PDW的AUC为0.664，具有一定的早期预测价值。nhsPDA组与hsPDA组间血小板相关指标的比较差异无统计学意义，目前考虑与两组样本量小有关。

PDW是血液分析仪对血小板分布情况进行数据处理后得到的血小板体积的变异度，代表血液中血小板体积大小的离散度。其增高显示血小板体积均一性低，反之说明血小板体积均一性高。激活的血小板由于激动蛋白细丝和肌球蛋白粗丝的互相作用，血小板形态发生改变，由正常的圆盘状变为圆球状，伪足突起，血小板发生聚集黏附，伪足形成时PDW值增高[9]。近年有关成人疾病的研究发现，确诊血小板活化患者中，PDW平均值明显高于正常人群[9,10]。

PDW值的增高可作为判断血小板活化的指标之一。血小板活化是血小板聚集黏附的重要环节，近几年研究发现，血小板的聚集黏附可能是PDA闭合的机制之一，在动物试验中已被证实[2]。本研究显示，生后24h内PDW＜13.4GSD时预测PDA的灵敏度为67.74%，特异度为68.75%，虽然其灵敏度及特异度不高，但有PDW＜13.4GSD可间接提示为发生PDA的高危人群，可作为共同管理超低出生体质量儿PDA的辅助手段，是指导超低出生体质量儿PDA治疗时机和策略选择的参考指标。近两年有研究发现血小板功能相关指标，如血小板质量、PCT对预测PDA更有意义[11-13]。但本研究未发现血小板质量、PCT与PDA相关。

血小板减少是否增加hsPDA的发病率，研究结果不尽相同[2,14－16]。本研究结果显示血小板相关指标在nhsPDA组与hsPDA组间差异无统计学意义。因本研究样本量较小，有待进行大样本研究以明确。

综上所述，伴有PDW＜13.4 GSD的ELBW是发生PDA的高危人群，故PDW对超低出生体质量儿PDA早期治疗方案的制定具有一定的指导意义。但本研究仍具有一定的局限性，首先本研究为回顾性分析研究，其次样本量不大，且为单中心研究。验证血小板相关指标对PDA的预测价值，仍需进行前瞻性多中心大样本研究进一步探讨。

[1]Hamrick SE, Hansmann G. Patent ductus arteriosus of the preterm infant [J]. Pediatrics, 2010, 125(5): 1020-1030.

[2]Echtler K, Stark K, Lorenz M, et al. Platelets contribute to postnatal occlusion of the ductus arteriosus [J]. Nat Med, 2010, 16(1): 75-82.

[3]Jain A, Shah PS. Diagnosis, evaluation, and management of patent ductus arteriosus in preterm neonates [J]. AMA Pediatr, 2015, 169 (9): 863-872.

[4]Clyman RI. Patent arteriosus in preterm infant [M]. 9th ed. Gleason CA, Devaskar SU. Avery`s diseases of the newborn. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2012:751-761.

[5]Clyman R, Chemtob S. Vessel remodeling in the newborn: platelets fi ll the gap [J]. Nat Med, 2010, 16(1): 33-35.

[6]Clyman RI. Ibuprofen and patent ductus arteriosus [J]. N Engl J Med, 2000, 343(10): 728-730.

[7]Simon SR, van Zogchel L, Bas-Suárez MP, et al. Platelet counts and patent ductus arteriosus in preterm infants: a systematic review and meta-analysis [J]. Neonatology, 2015, 108(2): 143-151.

[8]Alyamac Dizdar E, Ozdemir R, Sari FN, et al. Low platelet count is associated with ductus arteriosus patency in preterm newborns [J]. Early Hum Dev, 2012, 88(10): 813-816.

[9]Vagdatli E, Gounari E, Lazaridou E, et al. Platelet distribution width: a simple, practical and speci fi c marker of activation of coagulation [J]. Hippokratia, 2010, 14(1): 28-32.

[10]Vizioli L, Muscari S, Museari A. The relationship of mean platelet volume with the risk and prognosis of cardiovascular diseases [J]. J Clin Pract, 2009, 63(10): 1509-1515.

[11]Zisk JL, Mackley A, Clearly G, et al. Transfusing neonates based on platelet count vs. platelet mass: a randomized feasibility-pilot study [J]. Platelets, 2014, 25(7): 513-516.

[12]Demir N, Peker E, Ece I, et al. Is platelet mass a more signi fi cant indicator than platelet count of closure of patent ductus arteriosus? [J]. J Matern Fetal Neonatal Med, 2016, 29(12): 1915-1918.

[13]Selahattin A, Nilgun K, Gokmen Yildirim T, et al. Does platelet mass influence the effectiveness of ibuprofen treatment for patent ductus arteriosus in preterm infants? [J]. J Matern Fetal Neonatal Med, 2016, 29(23): 3786-3789.

[14]Dani C, Poggi C, Fontanelli G. Relationship between platelet count and volume and spontaneous and pharmacological closure of ductus arteriosus in preterm infants [J]. Am J Perinatol, 2013, 3(5): 359-364.

[15]Shah NA, Hills NK, Waleh N, et al. Relationship between circulating platelet counts and ductus arteriosus patency after indomethacin treatment [J]. J Pediatr, 2011, 158(6): 919-923.

[16]Bas-Suárez MP, Gonzalez-Luis GE, Saavedra P, et al. Platelet counts in the fi rst seven days of life and patent ductus arteriosus in preterm very low-birth-weight infants [J]. Neonatology, 2014, 106(3): 188-194.

Early predictive value of platelet related indicators in patent ductus arteriosus in extremely low birth weight infants

ZHONG Junjuan, YAO Zhongwei, MO Jing, ZHANG Jing, YANG Jie
(Guangdong Women and Children Hospital, Guangzhou 511400, Guangdong, China)

ObjectiveTo analyze the predictive value of platelet related indicators for patent ductus arteriosus (PDA) in extremely low birth weight infants (ELBW).MethodsThe data of 79 ELBW infants born from June 2013 to June 2016 were retrospective analyzed. There were 48 cases without PDA (nPDA group) and 31 cases with PDA (PDA group). Among 31 cases with PDA, there were 17 cases of non-haemodynamically signi fi cant PDA (nhsPDA group) and 14 cases of haemodynamically signi fi cant PDA (hsPDA group). The clinical feature and platelet related indicators among nPDA group, PDA group, nhsPDA group and hsPDA group were compared. Multivariate logistic regression was used to analyze the effects of various factors on the occurrence of PDA. ROC curve analysis was performed to evaluate the early predictive value of platelet related indicators for PDA.ResultsCompared with the nPDA group, the PDA group had a smaller gestational age, a higher proportion of male infants, and a smaller platelet distribution width (PDW), and there were statistically signi fi cant differences in all of those (P all＜0.05). Multivariate logistic regression analysis indicated that the risk of PDA was increased as the PDW was decreased (OR=1.26, 95%CI: 1.05～1.52). The ROC curve analysis showed that the best diagnostic value of PDW was 13.4 GSD, and the sensitivity of early prediction of PDA was about 67.74%, and the speci fi city was 68.75%. Compared with nhsPDA group, hsPDA group had a smaller gestation age, lower cesarean section rate, and there were statistically signi fi cant differences (P all＜0.05). There was no signi fi cant difference in platelet related indicators between hsPDA group and nhsPDA group (P＞0.05).ConclusionPDW has certain early predictive value for PDA in ELBW. ELBW infants with PDW＜13.4 GSD need to be watched closely for the occurrence of PDA.

platelet distribution width; patent ductus arteriosus; extremely low birth weight infant

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.04.008

2016-10-13）

（本文编辑：梁 华）

杨杰 电子信箱：jieyang0830@163.com