养肝益水颗粒对高血压病早期肾损害及多重心血管危险因素的影响

戴小华，梁昌年，王朝亮，董 梅，杨 帆，王银燕，付 军，袁 良，邵正斌，许祖建，戚先伟

养肝益水颗粒对高血压病早期肾损害及多重心血管危险因素的影响

戴小华1，梁昌年2，王朝亮3，董 梅1，杨 帆1，王银燕1，付 军1，袁 良1，邵正斌1，许祖建1，戚先伟1

目的 观察养肝益水颗粒对高血压早期肾损害病人尿微量白蛋白(MA)、β2微球蛋白(β2-MG)、α1微球蛋白(α1-MG)、转铁蛋白(TRF)、免疫球蛋白G(IgG)和多重心血管危险因素的影响。方法 选择168例高血压病早期肾损害病人，随机分为治疗组(110例)和对照组(58例)，两组均给予常规降压治疗，治疗组同时加服养肝益水颗粒。两组疗程均为12周，分别于治疗前和治疗6周、治疗12周后观察中医证候计分、临床疗效，监测血压，检测MA、IgG、α1-MG、β2-MG、TRF的变化和空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、尿酸(UA)等心血管病危险因素指标及安全性指标。结果 治疗后两组中医证候计分、尿微量蛋白、血压、心血管危险因素指标均较前下降，治疗组与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。结论 养肝益水颗粒具有改善病人症状，减少高血压早期肾损害尿微量蛋白排出，且能协同降压，降低多重心血管危险因素。

高血压病；早期肾损害；养肝益水颗粒；尿微量蛋白；心血管危险因素

高血压病早期肾损害即亚临床肾损害期，早期症状隐匿，多无特异性，尿常规、肾功能均正常，主要表现为尿微量蛋白异常，即尿微量白蛋白(MA)、免疫球蛋白G(IgG)、α1-微球蛋白(α1-MG)、β2-微球蛋白(β2-MG)和转铁蛋白(TRF)排泄增多[1]。高血压病早期肾损害常合并多种危险因素，直接影响病人的治疗及预后。本研究通过应用养肝益水颗粒治疗高血压病早期肾损害，观察其对病人尿微量蛋白及心血管危险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年10月—2016年12月就诊于安徽中医药大学第一附属医院门诊和住院的高血压病早期肾损害病人168例，随机分为治疗组(110例)和对照组(58例)。治疗组男58例，女52例；年龄40岁～75岁(63.97岁±7.24岁)；病程2年～26年(11.19年±5.78年)。对照组男31例，女27例；年龄39岁～75岁(63.75岁±7.47岁)；病程2年～27年(11.58年±5.86年)。两组病人性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 西医纳入标准 参照《中国高血压防治指南(2010)》中高血压病诊断标准：①符合临床观察的高血压病诊断标准，经治疗或未经治疗的病人，病史在1年以上；②24 h尿蛋白定量小于300 mg(30 mg/24 h～300 mg/24 h)，或尿白蛋白/尿肌酐男性>2.5 mg/mmol、女性>3.1 mg/mmol，同时尿常规、血尿素氮、肌酐正常；③尿蛋白单项或多项增高等于或大于正常高值1倍以上；④符合肝肾阴虚或兼夹血瘀证诊断标准；知情同意。符合①和④，同时符合②或③1项者，即可作为入选病例。

1.3 中医辨证标准 参照《中药新药治疗高血压病临床研究指导原则》及《中药新药临床研究基本要求及肾系病证中药新药研究指导原则》拟定的符合肝肾阴虚或兼血瘀型辨证标准。主症：眩晕、头痛、腰膝酸软、五心烦热；次症：心悸、失眠、耳鸣、健忘、口干咽燥、视力减退；舌象：舌红或暗淡、或夹瘀点瘀斑、舌下络脉瘀曲，苔少或干；脉象：弦细、或涩、或结代。

1.4 排除标准 年龄>75岁；继发性高血压病；急性冠脉综合征、急性脑卒中、严重创伤及重大手术者；心、脑、肝、肾及造血系统等严重原发性疾病、精神病病人；妊娠或哺乳期妇女；酒精、药物滥用者；过敏体质或对多种药物过敏者。

1.5 治疗方法 两组均以钙离子拮抗剂为基础降压药物，若血压不能降至正常范围，选用贝那普利，每次10 mg，每日1次，或厄贝沙坦，每次150 mg，每日1次，如仍未达标或不能耐受，再合并使用其他降压药物。治疗组加服养肝益水颗粒(安徽中医药大学第一附属医院制剂，批号20060508)，每日3次，每次1包。两组疗程均为12周。两组同时给予基础治疗：低盐低脂饮食、戒烟限酒、控制饮食、增加运动、调畅情志等。若治疗过程中出现药物不良反应，予以对症处理，不能耐受无法继续接受药物治疗或受试者主动要求退出该研究，则退出观察。

1.6 观察指标

1.6.1 中医证候积分及疗效 依据肝肾阴虚证或兼血瘀型常见症状分级计分，主症各按无、轻、中、重计0分、3分、6分、9分，次症各按无、轻、中、重计0分、2分、4分、6分，分别于开始前、第6周、第12周进行全部病例及各证型证候积分统计。疗效判定标准，无效：总积分大于25分，有效：总积分小于25分大于15分，显效：总积分小于15分。

1.6.2 尿微量蛋白 留取早晨小便，采用特定蛋白分析仪分别于开始前、第6周、第12周检测尿MA、IgG、α1-MG、β2-MG和TRF。

1.6.3 血压 分别于开始前、第6周、第12周测量全部病例静息状态下的血压，每次测量三次，取平均值记录统计。

1.6.4 心血管危险因素 分别于开始前、第6周、第12周06：00～07：00空腹采静脉血送检，采用全自动生化仪ELISE法测定空腹血糖(FPG)、胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血尿酸(UA)等心血管病危险因素指标。同时均行肝、肾功能，胸片，心电图，血管超声等检查。

2 结 果

2.1 病例完成情况 本研究共纳入168例病人，随访12周，治疗组110例，退出或脱落7例，实际纳入103例，对照组58例，退出2例，实际纳入56例。退出原因主要由于病人依从性差所致。

2.2 两组中医证候积分比较 两组治疗前中医证候积分差异无统计学意义(P>0.05)。治疗6周、12周较治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.01)；治疗组6周、12周与对照组同期比较，差异有统计学意义(P<0.01)。详见表1。

表1 两组中医证候积分比较(±s) 分

2.3 两组中医疗效比较 对照组6周疗效有效率为55.36%，12周疗效有效率为60.71%，治疗组6周疗效有效率为88.35%，12周疗效有效率为93.20%。详见表2。结果表明治疗组加服养肝益水颗粒可明显改善病人中医证候积分，临床疗效效果佳。

表2 两组中医疗效比较

2.4 两组病人尿微量蛋白指标比较 两组经积极降压治疗后，各组尿微量蛋白较强均减少，治疗组治疗后尿微量蛋白较治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.01)；对照组治疗后尿微量蛋白较治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组治疗6周、12周后较对照组6周、12周比较，差异有统计学意义(P<0.05)，表明加服养肝益水颗粒可进一步改善病人尿微量蛋白含量。详见表3。

表3 两组病人尿微量蛋白指标比较(±s) mg/L

2.5 两组病人血压比较 对照组和治疗组经治疗6周、12周后，血压较治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，治疗组6周、12周与对照组同期比较差异有统计学意义(P<0.05)，表明在治疗可进一步降低血压。详见表4。

2.6 两组FPG、TC、LDL-C、UA比较 两组治疗后TC、LDL-C、UA较治疗前均有所降低，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组治疗6周、12周后与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，表明在降压基础上加用养肝益水颗粒可进一步降低病人TC、LDL-C和UA等。治疗组FPG在治疗12周后与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)，表明养肝益水颗粒可适当降低病人血糖。详见表5。

表4 两组病人血压比较(±s) mmHg

表5 两组FPG、TC、LDL-C、UA比较(±s)

2.7 两组病人肝肾功能比较 两组经治疗后常规监测肝肾功能，结果表明，治疗组治疗12周后谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和肌酐(Cr)指标较治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组治疗后6周、12周后与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)；表明养肝益水颗粒在治疗过程中不增加肝脏损伤风险，临床疗效安全，同时能够降低血尿酸水平。两组治疗6周、12周后尿素氮(BUN)与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组治疗12周后与对照组12周后比较，差异有统计学意义(P<0.05)，表明治疗组治疗可降低尿素氮含量，改善肾功能。详见表6。

表6 两组ALT、AST、BUN、Cr比较(±s)

2.8 不良反应 随访159例病人在随访期间均行心电图、胸片、血管超声等相关检查，心电图治疗前后无明显动态变化，同时未见明显心脏和血管病变。治疗组103例病人服用养肝益水颗粒期间未出现恶心呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道症状和其他不良反应，表明养肝益水颗粒临床用药安全，无毒副作用。

3 讨 论

高血压早期肾损害是指良性肾小动脉硬化出现临床症状(水肿、蛋白尿)前的时期，呈渐进性，临床早期多无特异性症状，即常规反映肾功能的各项血、尿检查(血肌酐、尿素氮、尿常规)均正常，但肾脏储备功能已下降，肾小球和肾小管的功能和结构已发生改变，采用特殊检查手段可发现异常[2]。以MA、β2-MG最敏感，常作为高血压早期肾损害的主要诊断指标[3]。血糖、血脂、血尿酸等生化指标是心血管疾病的主要危险因素，高血压病早期肾损害病人合并多重心血管因素单纯降压治疗，效果欠佳[4]。

中医学关于高血压早期肾损害无对应的中医病名，但其临床表现可属于“眩晕”、“头痛”、“水肿”、“尿浊”、“腰痛”等范畴[5]。《黄帝内经》记载：“诸风掉眩，皆属于肝”、“髓海不足，脑转耳鸣”；《临证指南医案·中风》：“肝为风脏，因精血耗竭，水不涵木，木少滋荣，故肝阳偏亢，内风时起”；《医学从众录·眩晕》：“究之肾为肝之母，肾主藏精，精虚则脑海空而头重”，提示病位主要在肝肾[6]。杨帆等[7]发现原发性高血压早期肾损害病人阴虚证候积分最高，与无肾损害的原发性高血压病人相比有明显差异，提出高血压早期肾损害的病理基础为肝肾阴虚。肝肾阴虚，肾络瘀阻，肾失封藏，终致精微外泄(尿微量蛋白排泄增多)。

养肝益水颗粒是安徽中医药大学第一附属医院心内科特色制剂，由枸杞子、菟丝子、黄芪、怀牛膝、丹参等药物组成。枸杞子滋补肝肾为君，配怀牛膝增强补肝肾之力，奏活血利水之效；菟丝子滋补肝肾、固摄精微，黄芪补气升阳，利水消肿，益卫固表，增强固摄精微之功，共为臣药；配伍丹参活血化瘀，怀牛膝引药下行直达病所。全方以滋补肝肾为主，善补阴者必于阳中求阴，补气者精血生化无穷，因此在补阴基础上配以益气升阳，参以活血化瘀之剂，诸药配伍以补为主，补中有泻，从而补不碍邪，泻不伤正。诸药合用，具有滋补肝肾、益气固表、利水消肿、活血通络、固摄精微的作用[8]。现代药理研究表明，枸杞子、菟丝子、黄芪、丹参、牛膝等具有降压、调节脂质代谢、改善微循环、增加肾血流量、消除尿微量蛋白的作用[9]。

本研究结果表明，养肝益水颗粒可改善病人临床症状，减少尿微量蛋白，协助降压作用；同时改善糖脂代谢，不同程度降低病人TC、LDL-C、FPG和尿酸等心血管危险因素；可降低血尿素氮、肌酐，保护肾功能；同时不增加病人服药风险，临床应用有效、安全、可进一步推广。

[1] 邵正斌，杨帆，戴小华，等.养肝益水颗粒对高血压病早期肾损害尿微量蛋白及一氧化氮和内皮素的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志，2008，6(11)：1281-1283．

[2] 罗琳.血清β2-微球蛋白、尿微量白蛋白、血清膀胱抑素C在高血压早期肾损害诊断的意义[J].长江大学学报(自然科学版)，2016，13(36)：11-13．

[3] 赵庆高，李浩，杨惠民，等.不同中医证型原发性高血压病患者早期肾功能损害指标比较[J].中医杂志，2013，38(4)：318-320．

[4] 黎磊石，刘志红.原发性高血压的肾损害[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2004，13(4)：336-337．

[5] 王波，戴小华.高血压早期肾损害中医辨证规律探讨[J].安徽中医学院学报，2011，30(6)：5-7.

[6] 郑林，戴小华.养肝益水颗粒防治高血压病早期肾损害理论探讨[J].中国中医急症，2007，16(4)：439-440.

[7] 杨帆，戴小华，王建彬.原发性高血压早期肾损害中医证候学观察[J].安徽中医学院学报，2007，26(2)：8-11.

[8] 王建彬，戴小华，杨帆，等.养肝益水颗粒对高血压病早期肾损害多重危险因素的影响[J].医学研究杂志，2008，37(9)：64-66．

[9] 张静，戴小华.养肝益水颗粒对高血压病早期肾损害尿微量蛋白影响[J].中华全科医学，2008，6(8)：778-779.

(本文编辑薛妮)

Effect of Yanggan Yishui Granule on Early Renal Damage and Multiple Cardiovascular Risk Factors in Patients with Hypertension

Dai Xiaohua，Liang Changnian，Wang Chaoliang，Dong Mei，Yang Fan，Wang Yinyan，Fu Jun，Yuan Liang，Shao Zhengbin，Xu Zujian，Qi Xianwei

The First Affiliated Hospital，Anhui University of Traditional Chinese Medicine，Hefei 230031，Anhui，China

Objective To observe the effects of Yanggan Yishui granule (YYG) on the levels of microalbuminuria(MA)，β2-microglobulin(β2-MG)，α1-microglobulin(α1-MG)，transferrin(TRF)，immunoglobulinG(IgG) and the influence of multiple cardiovascular risk factors in patients with early renal damage induced by essential hypertension(EH). Methods One hundred and sixty-eight hypertensive patients with early renal damage were randomly divided into two groups：control group (n= 58) treated with routine treatment，and treatment group (n= 110) treated with YYG in the basis of routine treatment for 12 weeks. Before treatment and 6 weeks and 12 weeks after treatment，the clinical curative effect，traditional Chinese medical syndrome score were observed. The change of blood pressure was monitored. MA，IgG，α1-MG，β2-MG，TRF， total cholesterol， fasting plasma glucose， low-density lipoprotein cholesterol， uric acid and other risk factors of cardiovascular disease index and safety index were observed. Results After treatment，TCM syndrome score，urinary micro protein， blood pressure，cardiovascular risk factors index in two groups were lower than before treatment，there was significant difference between two groups(P<0.05 or P<0.01).Conclusion YYG has synergistic antihypertensive effect， can improve the symptoms， alleviate early renal damage， reduce multiple cardiovascular risk factors in hypertensive patients with early renal damage.

essential hypertension；early renal damage；urine microalbumin；cardiovascular risk factors；Yanggan Yishui granule

安徽省科技攻关项目(No.1301042219)

1.安徽中医药大学第一附属医院(合肥 230031)，E-mail：

xin_d3980@163.com；2.安徽省六安市中医院；3.安徽省太和县中医院

R544.1 R255.3

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.08.002

1672-1349(2017)08-0901-04

2017-02-25)

引用信息：戴小华，梁昌年，王朝亮，等.养肝益水颗粒对高血压病早期肾损害及多重心血管危险因素的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(8)：901-904.