儿童Ⅳ期颅外恶性生殖细胞肿瘤疗效观察

姚强华汤静燕 潘 慈 叶启东 周 敏 高怡瑾 胡文婷

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心血液/肿瘤科（上海 200127）

·论 著·

儿童Ⅳ期颅外恶性生殖细胞肿瘤疗效观察

姚强华*汤静燕 潘 慈 叶启东 周 敏 高怡瑾 胡文婷

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心血液/肿瘤科（上海 200127）

目的评估儿童Ⅳ期颅外恶性生殖细胞肿瘤（MGCT）化疗方案的疗效。方法回顾分析2003年6月至2013年12月接受Ⅳ期方案治疗和随访的患儿资料并进行统计学分析。结果25例Ⅳ期颅外MGCT患儿中，男13例、女12例，中位年龄2.0岁（1～11岁）。剔除外院曾化疗的1例，诊断后放弃治疗的1例，治疗≤2个疗程病情好转中放弃治疗的3例，共20例患儿纳入分析。其中经治疗获得完全缓解（CR）18例（90.0%），部分缓解（PR）1例（5.0%），初治总有效率（CR+PR）为95.0%。中位随访时间55个月（5～156个月），5年无事件生存率（EFS）及总生存率（OS）分别为（70.0±10.2）%及（82.4±9.2）%。治疗过程中没有因合并症导致的死亡。结论此诊疗方案对儿童颅外Ⅳ期MGCT疗效肯定。与PEB（顺铂、依托泊苷、博来霉素）等其他化疗方案相比，药物累积剂量不大，但涉及药物较多，可能导致远期不良反应增多。

儿童; 生殖细胞肿瘤; 远期随访

随着化疗方案的改进，儿童颅外恶性生殖细胞肿瘤（malignant germ cell tumors，MGCT)的治疗效果有了极大提高，患儿总体长期无病生存率达80%以上，但Ⅳ期患儿预后相对较差。本研究就近十年来收治的Ⅳ期MGCT患儿疗效作一回顾性分析，为诊疗方案的修订提供依据。

1 对象和方法

1.1 研究对象

选择2003年6月至2013年12月在上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心明确诊断并接受治疗的25例Ⅳ期颅外恶性生殖细胞肿瘤初诊病例作为研究对象。纳入标准：①年龄≤18岁；②组织病理学证实含有恶性成分的生殖细胞肿瘤，包括卵黄囊瘤（内胚窦瘤）、胚胎性癌、绒毛膜癌、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤；③肿瘤原发于颅外；④分期为Ⅳ期；⑤初诊病例，剔除外院已予化疗患儿；⑥排除诊治过程中放弃治疗者。

Ⅳ期MGCT标准：根据胸部CT和/或正侧位X线胸片、腹部CT和/或B超、单侧髂后骨髓涂片及全身骨扫描检查结果，按POG/CCG标准分期[1]，存在远程转移者为Ⅳ期。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 ①治疗计划：病例明确诊断后一般先行化疗2～4个疗程，经影像学评估远程转移灶消失，原发病灶可手术切除时择期手术。化疗和/或手术后肿瘤完全消失且甲胎蛋白（AFP）正常后加用4～6个疗程停药，无性细胞瘤治疗至影像学和/或病理学（细胞学）阴性后加用4～6个疗程停药，总疗程不超过12个。两次手术后病理阳性者可考虑行自身造血干细胞移植（ASCT）。②化疗药物及方案（表1）：前6个疗程以AVCP、IEV交替进行，后6个疗程以VCP、DE*V交替进行。治疗方案经家长知情同意后实施。

表1 Ⅳ期颅外MGCT化疗方案及剂量

1.2.2 治疗反应及不良反应评估 每2个疗程行AFP及选择性影像学评估。临床状态评估标准：①完全缓解（CR），CT/MRI、骨髓涂片及体检均未发现明确残留肿瘤迹象，或残留病灶经二次手术病理活检证实无肿瘤细胞，且血清标志物AFP（年龄＞10个月）或β-HCG正常并维持1个月以上。②部分缓解（PR），肿瘤原发灶或转移灶缩小≥50%且/或血清标志物持续下降，并稳定1个月以上。③无反应（NR），肿瘤病灶缩小＜50%且血清标志物升高或不降。④进展（PD）或复发，肿瘤病灶增大25%以上或出现新病灶或血清标志物持续升高。不良反应按美国国立癌症研究所抗肿瘤药物常见不良反应标准3.0版本进行评价。

1.3 统计学分析

随访截止时间为2016年10月31日，治疗结束后失去联系6个月以上列为失访，失访者以失访时实际疾病状态与随访时间统计。统计终点为CR、PR、NR、进展、复发、死亡、失访、带病生存。无事件生存期（event-free survival，EFS）从治疗起始日计算，事件定义为疾病进展、复发、死亡、第二肿瘤；总生存期（overall survival，OS）从治疗起始日计算，统计终点为生存或死亡。应用SPSS13.0统计软件，生存率估计采用Kaplan-Meier生存分析法。

2 结果

2.1 一般情况

研究期间经病理确诊为Ⅳ期MGCT共25例，占医院同期颅外MGCT总病例数20.5%（25/122）。男13例、女12例，男女比例1.1∶1；中位年龄2.0岁（1～11岁）。

2.2 临床资料

25例Ⅳ期MGCT患儿中，卵黄囊瘤18例（72.0%），恶性畸胎瘤5例（20.0%），生殖细胞肿瘤未进一步分型1例（4.0%），无性细胞瘤1例（4.0%）；原发部位为骶尾部11例（44.0%），睾丸4例（16.0%），纵膈3例（12.0%），卵巢2例（8.0%），另有5例（20.0%）腹盆腔广泛病灶，难以判定其确切原发部位。转移部位分别为肺转移15例（60.0%），骨转移8例（32.0%），腹腔广泛转移9例（36.0%），肝脏转移4例（16.0%），远处淋巴结转移3例（12.0%），腔静脉内瘤栓3例（12.0%），骨髓转移2例（8.0%），肾脏转移1例（4.0%）。

2.3 治疗状况及近期疗效

25例中剔除5例，包括外院化疗后转入1例、诊断后未治疗1例、治疗≤2个疗程病情好转中放弃治疗的3例，剩余20例进行疗效分析。20例患儿中1例下腔静脉内瘤栓持续存在，始终未获得CR，10个疗程后疾病进展放弃治疗；1例5个疗程后肿瘤无缩小，但AFP持续下降，评估为PR，家长放弃进一步治疗；另18例按计划完成全部治疗，中位疗程数10个（6～12个）。2例化疗结束后行ASCT，其中1例系二次手术后证实残留病灶有肿瘤细胞；另1例系卵巢原发，腹腔广泛转移，CR 4个疗程后行ASCT。20例患儿中化疗前行肿瘤完全切除术5例（25.0%），部分切除或活检术15例（75.0%）。在接受1～4个疗程（中位疗程数3个）后共12例进行了延迟性肿瘤切除手术，其中8例行肿瘤完全切除术，3例行部分切除术，1例3个疗程后仍无法手术切除，再次行活检术。仅通过化疗即获得CR者3例。20例患儿治疗前均有AFP升高，中位数为5 845ng/mL（587.7～121 000ng/mL）。19例在第3～9个疗程（中位疗程数为4个）时AFP正常，其中1例10个疗程后AFP再次升高，CT提示肺部转移，家长放弃治疗；另1例患儿AFP有下降，但未至正常且肿块无缩小，5个疗程后家长放弃治疗。20例患儿经治疗获得CR者18例（90.0%），PR者1例（5.0%），总初治有效率（CR+PR）为95.0%。

2.4 长期疗效

20例患儿随访期为5～156个月，中位随访时间55个月。末次随访仍在CR中17例（85.0%），中位CR期60个月；其中3例CR者按计划完成治疗后失访。持续未获CR的1例患儿于初诊后11个月肺部出现转移病灶，家长放弃治疗，7个月后死于疾病进展。1例PR患儿因家长放弃治疗，10个月后死于疾病进展。另1例患儿系全部疗程结束后因其他疾病继发感染死亡。20例患儿5年总的EFS和OS分别为（70.0±10.2）%及（82.4±9.2）%。

2.5 不良反应

20例患儿共化疗181个疗程，常见的不良反应为血液学毒性和胃肠道反应。其中Ⅲ、Ⅳ级严重的骨髓抑制共67个疗程（37.0%）；Ⅱ、Ⅲ级的胃肠道反应共93个疗程（51.4%），主要表现为恶心、呕吐，Ⅳ级胃肠道反应发生；此外还有1个疗程发生Ⅲ级低钠血症（0.6%），患儿因此发生抽搐。治疗过程中因合并感染需入院治疗的占总疗程数的12.7%，没有因化疗合并症而导致的死亡发生。中位随访55个月，尚无明确的脏器功能不全、听力障碍和第二肿瘤。

3 讨论

自19世纪80年代以顺铂为基础的化疗方案应用以来，儿童颅外MGCT的治疗效果有了很大提高，总体长期无病生存率达80%以上[2]。但因年龄、原发部位、分期等的不同，预后亦会有差异。在众多因素中，伴有远处转移是较为公认的预后不良因素[3]。相关研究通过对133例Ⅳ期患儿进行生存分析后发现其总体5年EFS为（82±4）%[4]。美国儿童肿瘤协作组织（COG）及英国儿童血液肿瘤协作组织（CCLG）共同对25年间519例颅外MGCT患儿（其中Ⅳ期195例）进行生存分析后发现，性腺外Ⅳ期患儿长期无病生存率为40%～79%[3]。本研究方案疗效与之有可比性，5年总体EFS为（70.0±10.2）%，提示本方案药物组成及治疗策略具有合理性。但因样本量较少，结果可能会有所偏差。此外，越来越多的研究发现即使分期相同，年龄、部位等因素不同，预后亦会有显著差异[3]。鉴于儿童颅外MGCT发病率较低，有待对我国MGCT患儿进行多中心协作研究，在大样本量下进行分层分析，从而根据不同的生存结果来调整治疗方案，以期更好地提高疗效。

表2 儿童Ⅲ～Ⅳ期颅外MGCT不同化疗方案疗效及药物累积剂量比较

在以铂类为基础药物的化疗方案中，目前国际上较为通用的为PEB（顺铂、依托泊苷、博来霉素）及JEB（卡铂、依托铂苷、博来霉素）。见表2。与之相比，本方案亦是以铂类（顺铂）及依托泊苷为基本化疗药物，不同的是鉴于博来霉素的肺毒性和国内供药的不稳定性，本研究方案没有使用博来霉素，而是联合应用了异环磷酰胺、环磷酰胺、阿霉素和更生霉素等细胞周期非特异性药物。在近期不良反应方面，与PEB及JEB相似，主要表现为骨髓抑制及胃肠道反应[4,10]。但远期不良反应因药物累积剂量及采用的药物种类不同可能有所差异。首先，在药物累积剂量方面，本方案中顺铂（270～540 mg/m2）及依托泊苷（1.5～2.4 g/m2）较PEB及JEB方案中两种药物剂量（顺铂 400～600 mg/m2，依托泊苷 2～3 g/m2）均偏低，相关不良反应可能降低。研究发现，顺铂在超过400mg/ m2的累积剂量时，90%以上的幼儿会发生中到重度的高频感觉听力损伤[11]。因此，在小年龄患儿中应用此方案还需警惕。其次，在药物构成方面，与PEB及JEB相比，本方案中药物种类较多，因此涉及到的药物不良反应可能较多，例如相关研究通过对近800例接受过化疗的儿童肿瘤患者长达5～58年的随访调查发现，大剂量异环磷酰胺（16g/m2）的应用是成年后发生慢性肾脏损害的独立危险因素[12]。此外不乏有不良反应叠加的药物，如异环磷酰胺与顺铂对幼儿肾小管功能有叠加损害作用[8]。由此看来，较之其他化疗方案，本方案虽然应用的药物累积剂量不大，相关药物远期不良反应可能较低，但因涉及药物较多，不排除由于某些药物间不良反应叠加导致远期不良反应增强，这还有待进一步观察。

放疗对颅外MGCT疗效改善有争议，一般不推荐为一线治疗。但对复发或难治患者可作为二线或姑息治疗手段，供其选择使用[13]。

[1] Niramis R, Anuntkosol M, Buranakitjaroen V, et al. Longterm outcomes of sacrococcygeal germ cell tumors in infancy and childhood [J]. Surg Res Pract, 2015, 2015： 398549.

[2] Kim J, Lee NH, Lee SH, et al. Prognostic factors in children with extracranial germ cell tumors treated with cisplatinbased chemotherapy [J]. Korean J Pediatr, 2015, 58(10)：386-391.

[3] Frazier AL, Hale JP, Rodriguez-Galindo C, et al. Revised risk classi fi cation for pediatric extracranial germ cell tumors based on 25 years of clinical trial data from the United Kingdom and United States [J]. J Clin Oncol, 2015, 33(2)： 195-201.

[4] Cushing B, Giller R, Cullen JW, et al. Randomized comparison of combination chemotherapy with etoposide, bleomycin, and either high-dose or standard-dose cisplatin in children and adolescents with high-risk malignant germ cell tumors： a pediatric intergroup study-pediatric oncology group 9049 and children’s cancer group 8882 [J]. J Clin Oncol, 2004, 22(13)： 2691-2700.

[5] Malogolowkin MH, Krailo M, Marina N, et al. Pilot study of cisplatin, etoposide, bleomycin, and escalating dose cyclophosphamide therapy for children with high risk germ cell tumors： a report of the children's oncology group (COG) [J]. Pediatr Blood Cancer, 2013, 60(10)： 1602-1605.

[6] Mann JR, Raafat F, Robinson K, et al. The United Kingdom Children's Cancer Study Group's second germ cell tumor study： carboplatin, etoposide, and bleomycin are effective treatment for children with malignant extracranial germ cell tumors, with acceptable toxicity [J]. J Clin Oncol, 2000, 18(22)： 3809-3818.

[7] Lo Curto M, Lumia F, Alaggio R, et al. Malignant germ cell tumors in childhood： results of the fi rst Italian cooperative study "TCG 91" [J]. Med Pediatr Oncol, 2003, 41(5)：417-425.

[8] Flamant F, Baranzelli MC, Kalifa C, et al.Treatment of malignant germ cell tumors in children： experience of the Institut Gustave Roussy and the French Society of Pediatric Oncology [J]. Crit Rev Oncol Hematol, 1990, 10(2)： 99-110.

[9] Göbel U, Schneider DT, Calaminus G, et al. Multimodal treatment of malignant sacrococcygeal germ cell tumors： a prospective analysis of 66 patients of the German cooperative protocols MAKEI 83/86 and 89 [J]. J Clin Oncol, 2001, 19(7)： 1943-1950.

[10] Pinkerton CR, Broadbent V, Horwich A, et al. 'JEB'--a carboplatin based regimen for malignant germ cell tumours in children [J]. Br J Cancer, 1990, 62(2)： 257-262.

[11] Ryu NG, Moon IJ, Chang YS, et al. Cochlear implantation for profound hearing loss after multimodal treatment for neuroblastoma in children [J]. Clin Exp Otorhinolaryngol, 2015, 8(4)： 329-334.

[12] Dekkers IA, Blijdorp K, Cransberg K, et al. Long-term nephrotoxicity in adult survivors of childhood cancer [J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2013, 8(6)： 922-929.

[13] Mann JR, Pearson D, Barrett A, et al. Results of the United Kingdom Children's Cancer Study Group's malignant germ cell tumor studies [J]. Cancer, 1989, 63(9)： 1657-1667.

Study on the clinical outcomes of children with stageⅣ malignant extracranial germ cell tumors

YAN

Qianghua,TANG Jingyan,PAN Ci,YE Qidong,ZHOU Min,GAO Yijin,HU Wenting
(Department of Hematology and Oncology, Shanghai Children’s Medical Center, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200127, China)

ObjectiveTo evaluate the outcomes of children with stage Ⅳ malignant extracranial germ cell tumors.MethodsTwenty- fi ve patients were enrolled in the retrospective analysis. Event-free survival (EFS) and overall survival (OS) rates were estimated by Kaplan-Meier method with SPSS 13.0.ResultsOf the 25 children, there were 13 males and 12 females. The mean age at diagnosis was 2 years old (ranged 1 to 11). Five patients receiving chemotherapy in another hospital before (n=1), or giving up treatment after con fi rmed diagnosis (n=1), or giving up effective treatment after received less than 2 cycles (n=3) were excluded from this analysis. Of the 20 patients, 90.0% (18/20) achieved complete remission and 5.0% (1/20) achieved partial remission after treatment. The 5-year EFS rate and 5-year OS rate were 70.0%±10.2% and 82.4%±9.2% respectively. There was no death occurred due to complications.ConclusionsThe effect of this treatment program is positive. The cumulative dose of the drugs is not high, compared with other schemes such as PEB, but there are more drugs involved. Whether these drugs may cause long-term adverse reactions needs further research.

child; germ cell tumors; long-term follow-up

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.05.001

2016-11-25）

（本文编辑：梁 华）

潘慈 电子信箱： panscmc@yahoo.com

*现工作单位：郑州大学第一附属医院儿科（河南郑州 450052）