异体CIK联合化疗治疗晚期恶性肿瘤的疗效分析

陈鹏宇　刘青　周冰

摘要：为了分析比较异体CIK细胞联合化疗治疗晚期恶性实体肿瘤与单纯化疗治疗晚期恶性实体肿瘤的临床疗效 。回顾性观察分析了2013年11月至2015年11月同期在武汉紫荆医院住院的42例晚期恶性实体肿瘤患者，按治疗方式不同分成治疗组和对照组。治疗组21例，给予异体血CIK培养后进行细胞输注治疗，至少使用2周期，期间给予化疗治疗；对照组21例，给予单纯化疗治疗。3月后判断临床疗效。结果表明：治疗组疾病控制率是80.95%，对照组疾病控制率率61.90%，治疗组有效率52.38%，对照组有效率28.57%，2组比较p﹤0.05 两组患者临床疗效差异有显著意义；治疗组KPS评分较对照组明显改善，骨髓抑制的情况联合治疗明显优于单纯化疗组，且联合治疗组患者食欲、睡眠、疼痛改善均优于对照组，有统计学意义。因此对于晚期失去手术及放化疗时机的恶性肿瘤患者，CIK治疗疗效显著且不良反应轻，值得临床推广及应用。

关键词：异体CIK联合化疗输注； 单纯化疗； 晚期恶性肿瘤

中图分类号：R730.51

文献标识码：A文章编号：16749944（2017）8022603

1引言

近年来全球恶性肿瘤发病率呈逐年上升趋势，肿瘤导致的死亡率也逐年上升，目前已居于首位。肿瘤治疗失败的主要原因有局部治疗不彻底或治疗后局部复发、远处播散、机体免疫降低给肿瘤复发播散创造有利的条件。目前合理、有计划的综合治疗已在相当多的肿瘤患者中取得较好的疗效。近50年来综合治疗已取代传统的单一治疗，在相当多的实体肿瘤中提高了治愈率。传统的手术及放疗、化疗仍然是恶性肿瘤主导治疗方式，生物免疫治疗是目前第四大治疗方式。CIK细胞具有体外扩增速度快、杀瘤活性强、杀瘤谱广、毒副作用小等特点，被认为是恶性肿瘤过继免疫治疗的新希望[1]。对于不少经历化疗后的肿瘤患者因骨髓抑制，自体外周血在体外生长受到一定抑制。而近亲缘关系的健康人外周血质量更好，細胞倍增速度更快，更适合帮助化疗中的患者度过难关。本组对武汉紫荆医院2013年11月至2015年10月期间收治过的42例恶性肿瘤患者进行调查，发现异体CIK联合化疗治疗晚期恶性肿瘤具有更好的治疗作用。

2资料和方法

2.1病例资料

收集武汉紫荆医院2013年11月至2015年11月收治的42例晚期恶性肿瘤患者。按是否接受异体CIK治疗，分为治疗组和对照组各48例。治疗组：接受异体CIK治疗及化疗治疗；对照组：仅接受化疗治疗。2组资料年龄、性别及肿瘤分布见表1。所有42例患者均经病理检查及CT、MRI或PET-CT确诊为晚期恶性肿瘤。观察组入选标准：采血前对患者及患者近亲家属献血者进行血液分析、生化、血凝全套、传染病检查、免疫全套、肿瘤标志物、心电图及影像学检查。选取无重要脏器功能衰竭者、无凝血功能障碍者、无脏器移植者、无自身免疫性疾病史、非T细胞淋巴瘤患者、无严重感染患者；卡氏评分不小于60分，预期生存期>3月，未失访，能提供疗程完毕后至少3个月的相关检查报告；所有患者及其法定代理人均签署知情同意书。

2组资料病种选择及年龄性别比较差异无显著性，具有可比性。

2.2试验方法

观察组：采血前给予患者及献血者相关辅助检查，进行疾病评估及签署知情同意书；制定治疗方案。进行细胞采集，采集近亲家属血液60～100 mL，进行异体CIK体外诱导培养，培养实验室为武汉科技大学附属武汉紫荆医院生物研究所，培养方法参照文献[2]，进行14～18 d CIK扩增达治疗量后离心收集细胞，以150 mL含1%人血白蛋白及0.9%氯化钠重悬后静脉输注，每疗程连续3天输注，每月1疗程，每次回输细胞数量超过2×109个，每疗程总细胞数量达10×109以上，连续进行至少2疗程输注。其中输注异体CIK 2次者9人、3次者5人、6次者3人，10～12次者3人、共进行异体CIK回输85人次。在2疗程之间插入化疗，按NCCN指南要求给予肿瘤患者适宜化疗方案，化疗与CIK回输时间间隔至少1周，监测不良反应并处理。对照组：按NCCN指南，给予患者合适姑息性化疗，监测不良反应给予处理。定期回访并记录相关结果，随访时间3～24个月，随访期间死亡者停止随访。

2.3观察指标

随访患者疗程完毕后3～24个月内主观感受，症状变化，疾病变化相关影像学指标。主观感受包括：体力、体重、食欲、睡眠、疼痛等改变；实验室检查指标：肿瘤标志物检查；影像学资料。按WHO制定的评价标准评价疗效，按卫生部2000年RECIST评价标准：CR（完全缓解）可见肿瘤完全消失；PR（部分缓解）肿瘤缩小超过30%；SD（稳定）：非PR/PD；PD（进展）：肿瘤增大超过20%或出现新的病灶。根据VAS和NRS法进行疼痛疗效评价。体力状况评分按KPS评分标准评分；治疗前后分别使用睡眠监测仪监测患者睡眠改变情况。

2.4统计学处理

采用SPSS17.0统计软件，计量资料用t检验，计数资料采用X2检验和百分比进行有效率的对比分析。以a=0.05为检验标准，双侧检验，P<0.05有统计学意义。

3结果

3.1近期疗效评价

两组患者均按照计划完成治疗，并做了评价疗效必需的相关检查，可进行疗效评价，见表2。

3.2毒副反应比较

对患者体重改变、食欲改善、睡眠改善、疼痛缓解进行了比较，结果见表3。

3.3KPS评分变化

对两组治疗进行了KPS评分，结果见表4。

3.4肿瘤标志物及生存率监测

两组患者在随访中监测治疗组肿瘤标志物下降者13例，肿瘤标志物下降率60.9%，对照组肿瘤标志物下降者7例，下降率为33.33%。发现联合治疗组1年以上生存者14例，1年以上生存率达66.67%，对照组1年以上生存率10例，1年以上生存率47.62%。

3.5毒副反应

联合治疗组中，CIK回输共85次，回输过程中出现2例高热，给予退热治疗后改善，通过痰培养检查考虑回输前出现新近肺部炎症，抗感染治疗后改善，另外3例为低热，饮水后自行恢复正常。CIK回输过程中2例出现心慌气喘，一例为肾癌出现肺转移胸腔积液增加导致，另一例为肺泡癌出现疾病本身进展导致肺功能下降，与细胞输注关系不明显，考虑疾病本身进展所致。有一例出现一过性房颤，未进行特殊治疗自行恢复正常。CIK联合化疗组出现相关副反应与对照组分析比较见表5。

4讨论

细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer）是将人体外周血中的单核细胞在体外使用多种细胞因子如IL-2、IFN-Y、CD3单克隆抗体等共同培养一段时间后获得的一群异质细胞。CIK细胞兼具有T淋巴细胞的抗瘤活性和NK細胞的非MHC限制性杀瘤优点，被认为是新一代抗肿瘤过继细胞免疫治疗的优选细胞[3]。肿瘤生物治疗的优势具有应用范围广，几乎可以应用于所有肿瘤患者。对原发肿瘤、转移灶均有明显疗效，可以清除处于G0期的肿瘤细胞，比放化疗更有明显优势，副反应较小，目前仅发现有发烧和类似感冒的副作用，能提高机体免疫力和改善身体状况，和化疗联合使用可以增强化疗的敏感性，降低化疗的毒副反应，可以帮助骨髓功能衰竭后的免疫重建。

回顾性分析在武汉紫荆医院治疗的42例晚期恶性肿瘤的患者，发现异体CIK联合化疗的治疗组从治疗有效率、缓解率及KPS评分等明显优于单纯化疗者，且治疗组生活质量的改善明显优于对照组。患者在体力、体重、睡眠、食欲及疼痛缓解等方面明显优于对照组。而化疗常见胃肠道反应，骨髓抑制、脱发等副反应明显降低。治疗组21例患者中无严重过敏及休克、心衰或溶瘤综合征的副反应出现，无排异反应出现。且在近2年监测随访中发现联合治疗组1年以上生存率明显高于对照组，具有统计学意义[4]。李霞等通过化疗联合CIK免疫疗法治疗晚期恶性肿瘤86例观察，发现观察组中位生存期28个月，明显优于对照组的9个月，差异有统计学意义[5]。李新迪等通过分析DC-CIK细胞免疫疗法对卵巢癌患者免疫功能的影响，发现该治疗方式能有效提高卵巢癌患者T淋巴细胞免疫能力并增强Th1类细胞因子抗肿瘤作用，有效提高患者生存质量[6]。张俊萍等使用DC-CIK联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌，发现联合治疗组DCR可达78%，明显优于单纯化疗组56%。且不良反应骨髓抑制及恶心呕吐、周围神经毒性明显轻于单纯化疗组[7]。王子兵等使用化疗联合CIK细胞治疗转移性胰腺癌，发现疾病控制率81.82%，中位生存时间14.87个月，一年生存率72.73%[8]。李壮等研究发现健康人CIK增殖快，CD3、CD56比例高且抑瘤效应强，能在患者外周血中存在5～8周并有效改善其免疫机能，在得到与自体CIK类似疗效的同时并未明显增加不良反应。因考虑晚期肿瘤患者本身较为衰竭，多不愿意过多抽取血液，且化疗后可能出现骨髓抑制，影响细胞的活性，因而该院采用异体CIK联合化疗治疗多种晚期恶性肿瘤，其疗效显著，明显改善患者生活质量，减轻化疗相关不良反应。

异体CIK可以显著提高机体免疫力和抗肿瘤活性，且适用范围广泛，安全性能较好，毒副反应较少，可以改善患者生活质量，延长患者生存期，值得临床推广及应用。

参考文献：

[1]

Alice P， GIanMariaB，Daniela P，et al.Dual-funetional capability of CD3+ CD56+ CIK cells，a T-cell subset that acquires NK function and retains TCR-mediated specific cytotoxicity[J].Blood，2011（J12）：3301～3310.

[2]王津，江朝光，韩为冬，等.恶性肿瘤患者应用细胞因子诱导的杀伤细胞治疗后不良反应分析[J].解放军医学院学报，2013，34（6）：628～631.

[3]Jiang J，Wu C，Lu B.Cytokine-induced killer cells promote antitainor immunity[J].J Transl Med，2013（11）：83.

[4]李霞，赵稳兴，蔡琳，等.化疗联合CIK免疫疗法治疗晚期消化道肿瘤86例观察[J].解放军医药杂志，2014，26（5）：38～41.

[5]李新迪，孟凡旭，王欣，等.DC-CIK细胞免疫疗法对卵巢癌患者免疫功能的影响及临床意义[J].中国试验诊断学，2014，18（2）：283～286.

[6]张俊萍，毛光华，史天良，等.DC-CIK联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效[J].中国肿瘤生物治疗杂志，2011，18（4）：424～429.

[7]王子兵，尚艺曼，张勇，等.化疗联合CIK细胞治疗转移性胰腺癌的临床观察[J].实用医药杂志，2013，30（11）：967～968.

[8]李壮，董晨辉，徐祥，等.自体及健康人CIK细胞治疗临床恶性肿瘤的比较 [J].基础医学与临床，2014，34（4）：475～477.