重新制订再生医学规则手册

翁任楠 马晋平/编译

重新制订再生医学规则手册

翁任楠 马晋平/编译

● 成人干细胞已经成为舆论的焦点，临床医生、科学家和伦理学家们对是否应该加速成人干细胞的临床转化各执一词。

保罗·俄福勒（Paul Knoepfler）开设博客时，电子邮件像洪水一般淹没了他的邮箱。2010年，他的博客是少数几个致力于干细胞科学传播的科普网站之一，许多人来到这里寻求问题的答案。

俄福勒是加利福尼亚大学的一位生物学家，虽然他对干细胞领域非常精通，还是被读者的提问给吓到了。“他们并不是询问干细胞试验的事情，”他回忆道，“他们咨询的几乎都是干细胞临床的问题。”他意识到人们极度渴望了解干细胞服务机构的相关信息，并希望借助这些机构解决一些医学问题，包括治疗许多到目前为止还没有研究表明干细胞有确切疗效的疾病，比如自闭症类群和帕金森病等等。细胞治疗刚刚兴起的时候，许多地下交易主要集中在亚洲、拉丁美洲、东欧和加勒比海地区，这些地区超出了美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药物委员会的监管范围。

如今，美国的干细胞市场蓬勃发展。与此同时，FDA还在与干细胞的市场化做斗争。在近期的一份报告中，俄福勒和另外一位来自明尼苏达州明尼阿波市一所大学的生物伦理学家利·特纳（Leigh Turner）测算出美国有351家企业的570家临床机构为美容、矫形、神经学以及其他领域提供干细胞服务。FDA在干细胞临床转化的道路上实施了强有力的干预措施，为药物和设备的准入设置了统一的严格标准，但这似乎没有减缓干细胞临床应用产业的迅速发展。与此同时，一些医生和患者认为，干细胞临床应用的准入标准过于苛刻，这既会阻碍医学的进步，也会影响到内科医生在适当的时机为患者采取细胞治疗的权利。

问题日益凸显。现有规则的批评者挑战了对干细胞治疗持保守态度的政府并寻求通过立法来解决他们的诉求，而现有制度的维护者则静观其变。“干细胞治疗领域有一个完全空白的区域，这个空白在于无法明确界定细胞治疗行为是否是一个医疗行为。”休斯敦德克萨斯健康科学中心再生医学部门的一位儿外科医生查尔斯·考克斯（Charles Cox）说道，“这就是争论产生的原因。”

从成人取材

现有争论的焦点在于成体干细胞的来源（包括成人和胚胎），人们可以通过一些小的手术过程收集干细胞并将其用于细胞移植。间充质干细胞（MSCs）可以从病人的骨髓及脂肪组织获取或者从捐献者的组织，包括胎盘和脐带获取。MSCs具备形成脂肪、骨骼和软骨的能力，使其具有应用于骨骼和关节修复的潜力。间充质干细胞也可以诱导克隆出大量生物分子用于减轻炎症并刺激修复机体不同的组织损伤。意大利摩纳德大学的一位研究MSCs临床转化的科学家马西莫·多米尼西（Massimo Dominici）对干细胞的应用有着自己的期待，他说：“不仅仅是进行骨骼的再生修复，我们也在尝试进行一些神经科学和免疫学方面的开创性研究。”

MSCs的可获得性和生理特性使其成为临床上大多数干细胞治疗方案的首选，但FDA对于间充质干细胞的临床应用有非常多的限制。FDA规定了两大类人类制品的限制应用，分别是人类细胞和组织以及细胞和组织来源的产物（统称HCT/Ps）。受到这项条例管制的产品与捐献的血液或者捐献的器官一样受到相同的管制。这项规定强调了保护受救助群体不被传染病感染的目的，却没有提出如何扩大对这些产品的监管力度。

其他的HCT/Ps细胞产品都受到351条例的管制。这些细胞产品实际上和药品难以区分，因此必须经过严格的流程才能流入市场为病人所用。事实上，已经可以从受条例361管制的细胞系中分离出受条例351管制的细胞产品。打个比方，同源性的细胞和组织，意味着他们在受体内将表现出与供体类似的功能——比如通过骨髓移植来恢复细胞的再生功能就受到361条例的约束。而自体捐献的干细胞治疗与异体捐献的干细胞治疗相比，则更有可能规避361条例的约束。这种情况在有些条件下就显得模棱两可了。任何在处理过程中超过了“最低程度处理”的组织样品都可以被视为药品。这种操作规范你很难去界定它，毕竟，即使你从一个相似的细胞系中分离出细胞产品，也会多多少少涉及一些操作步骤。“有时候你不得不用酶去消化组织来获得间充质干细胞的前体。”多米尼西觉得苦不堪言，“过去，这一步骤属于最低程度处理的范畴，然而现在它已经被认为超越了这个范畴。”

科罗拉多州布隆菲的一件关于反对再生科学的诉讼案件中，FDA展示了其对间充质干细胞应用的管理权威。起诉对象是一家售卖自体骨髓源性间充质干细胞来治疗关节损伤的公司。表面看来这家公司对干细胞的应用似乎是合法的，然而实际上这些干细胞是分离之后在实验室条件下进行培养然后在临床上进行移植的。FDA认为这远远超出了最低程度处理的范畴，而在2014年，上诉法院同意了FDA行使对这项细胞治疗进行管制的权利。许多生物学家同意FDA对规则的解读，“细胞的体外分化和培养完全不同于体内的情况。”林恩·奥唐纳（Lynn O’Donnell）说，他是哥伦比亚俄亥俄州立大学维科纳斯医学中心的一位细胞治疗专家，“体外培养会加速细胞发育的进程，这会导致潜在的基因突变频率增加。”

沉默的管制

尽管法院支持了FDA对干细胞规则的解读，这家公司也没有继续就干细胞的临床应用寻求法律支持。这着实让许多研究者感到惊讶，特纳认为，他们无疑希望看到干细胞临床应用的更多进展。“这事情好像就压根不会发生一样。”他感叹道。

FDA拒绝去评论这篇文章，但发布了一个声明，对HCT/Ps的滥用进行了回应，“各种各样的广告、行政行为、司法行动都可能存在违规。”这些行为一般都会收到FDA的警示，如果违规行为不停止的话将采取进一步的管制措施。然而，事实上只有少量的警告信会通过不确定的途径发布到临床上去。特纳提到一封最近的警告信，对一个涉及美容的临床行为进行警告。然而许多商业公司会提出更多的医学诉求来实现干细胞的临床应用。

然而，一些医生认为FDA的约束对他们而言是一种不公平的限制。理查德·罗德里格斯（Richard Rodriguez）是巴尔的摩肥胖治疗与科学国际联盟的负责人，他领导的组织致力于推进基于脂肪细胞的治疗研究。在他看来，FDA过于谨慎了，而这种过度谨慎部分来自以往在基因治疗方面的教训——包括了当时一例基因治疗试验的死亡病例，导致该领域临床应用经历了超过10年的停滞。罗德里格斯认为，“FDA在许多年以前就定下了这些严规，而这些规定过多地考量了以往的经验，夸大灾难事件的影响，但是对于科学发展却几乎没有什么益处。”他觉得FDA的规定过于宽泛和简单化了，将一些相当安全的治疗策略和高风险的再生医学方法混为一谈，妨碍了临床医生对安全的治疗策略的应用。

设置界限

2014到2015年，FDA发布了4份关于HCT/Ps规定的详细解读指导文件的草案，但草案并没有提供科研人员和临床医生希望看到的细则。研究人员俄福勒说，“我的研究可以勉强满足草案提出的大部分要求，因为我已经研究了多年FDA的文件，但是不得不说这些文件并不简单——它们太复杂了，而且一点也不具体。”

这些文件也引起了关于脂肪干细胞的争论。这一间充质干细胞亚群在2001年被鉴定出来，同年，FDA出台了关于HCT/P的规则，并没有明确将其纳入管制范围。然而，这些细胞从出现之日起便引起人们对其临床应用的广泛兴趣——用来制备纯化的或者多样化的脂肪组织——即构建基质血管组分的物质。FDA关于脂肪组织的草案将这些构想都纳入其管制的范围。但评论家批评FDA对于脂肪组织的理解太过狭隘。“他们将脂肪组织定义为人体的结构成分之一——即起到缓冲和支持的作用，而这也是脂肪组织在整个人体的作用。”波士顿大学法律学院专攻健康政策的专家玛丽·奇尔贝（Mary Ann Chirba）说道。草案甚至将脂肪移植到乳房视为非同源性的术后重建身体结构的行为，这种看法基于乳房作为乳汁产生场所的生物学功能——显然这已经不单单是脂肪组织那么简单了。在罗德里格斯看来，FDA对于脂肪的生理学功能的解释“从生物学的角度来讲是没有依据的”，而且还忽略了脂肪所具有的内分泌、代谢以及其他方面的功能。

然而，俄福勒同时也指出，大多数临床上应用脂肪间充质干细胞来生产脂肪——特别是构建基质血管成分的流程中，产生的脂肪细胞多样，生成的脂肪也跟天然的脂肪组织大相径庭。因此，这会促使对脂肪组织应用的管制更加严格，无论是将其用于哪种用途。“我其实是站在FDA那一边的，我也认为这种东西不是纯天然的东西。”他说道。然而，俄福勒也提到对于FDA缩小脂肪组织生物学定义的担忧。“我倒不太同意FDA认为的脂肪组织在乳房重建方面的意见。”他补充道。

即使是纯化的间充质干细胞，关于它们的身份以及作用依然有许多问题有待解答。事实上，1990年命名间充质干细胞的生物学家、俄亥俄州卡里夫兰西储大学的阿诺德·卡普兰（Arnold Caplan）已经在后悔这个命名方式。“当初命名的时候，我猜测读者不会将它们称作干细胞。”他说道。卡普兰指出间充质干细胞是从前体细胞衍生而来的遍布全身的细胞，它们可以刺激局部组织在损伤或者疾病发生的条件下去进行自我修复，而不是重建组织——后者是干细胞的主要功能。由于间充质干细胞在各种各样的组织中都活跃存在，卡普兰对它们的看法与众不同。“基于这些细胞在身体内的作用，我可以说只要你身体里面有血管经过的地方，就有所谓的同源性间充质干细胞的功能在发挥作用。”他说道。

在墨西哥，医生正在为临床上的一位病人准备干细胞制剂

多米尼西利用间充质干细胞进行骨骼重建的经历让他对于间充质干细胞有了不同的看法。“并不是所有的间充质干细胞都具有我们希望它们具有的功能。”他说道。他认为，从身体某个部分提取出来的间充质干细胞移植到身体其他部分的时候，可以表达出不同的生物学功能。这些信息对于临床医生的意义在于他们要考虑的是那些最终的细胞表型可以适用于哪些疾病，而不必纠结于这些间充质干细胞一开始来自哪里。

矛盾的化解

9月份，一场为期两天的围绕FDA在干细胞治疗领域的管制的发布会如期进行，出席会议的都是FDA草案中涉及的干细胞领域具有权威发言权的人员。奇尔贝是其中一位倡议重新思考关于同源性细胞使用规定的科学家。“大多数FDA规定的框架中，对于药品或者设备的评估是基于它们的用途以及使用人员的目的。”她说道，“我完全不能理解为什么不能用相同的方式看待组织和细胞。”许多患者谈及个人是如何从干细胞治疗中受益的，并请求放宽对干细胞治疗的限制以满足他们治愈疾病的愿望。其他发言人则提出比较谨慎的观点，包括加利福尼亚州拉荷亚斯克利普斯研究所的细胞生物学珍妮·劳瑞（Jeanne Loring），她警告道：“由于对规则的理解不深甚至漠视导致了利用不规范的医疗技术对病人进行剥削的行为。”

示威群众支持恒劲基金，认为该公司的干细胞可以治疗包括帕金森病在内的诸多疾病

FDA也许会对这次听证会有所回应，但这不是必需的。卡普兰相信事情会一步一步往好的方向发展。“只有通过立法才能促进这个领域的发展。”他说道。卡普兰协助规划过REGROW行动，这是一个促进条例351管制的细胞组织疗法进入市场的草案。第一步，草案会协商通过有条件地允许有数据证明其有效性和临床安全性的HCT/P细胞来避免三期临床试验的开展。三期临床试验是证明药物临床效能的初步试验，但同时也是极其耗费人力物力和财力的过程：在普通领域内一项三期临床试验的耗资在1 150万美金到5 290万美金不等，对于前沿的细胞治疗而言，这些费用只会更高。

支持者认为这项草案有利于缺乏大的制药公司支持的公司和临床研究人员参与到这个领域的研究工作。日本已经在2014年采取了类似的行动，尽管现在去评价好坏还为时过早，“但是我们很多美国公司已经在日本开设专卖店了。”然而，考克斯觉得巨额开销和政府的阻挠并没有阻碍他的研究团队，他也并不认为这些阻力会妨碍这个领域的发展。“其中一些困难会让人觉得难受，但还远远达不到障碍一说。”他说道，“不遵守规定并按照严格的标准去规范自身的行为，这才是唯一的障碍。”

日本要求这些上市的产品在上市后规定时间内保持监管来证明其安全性和有效性，以此作为允许永久上市的铺垫，这也是REGROW草案的初衷。然而，对于草案的提出，支持者持赞同的意见，而反对者则觉得这一步走得太快了。“这会造成一种情况，患者和供货商为一种还没有证明其安全性和有效性的产品买单。”布鲁斯·拜博（Bruce Bebo）作为纽约市国际多发性硬化症协会的研发部执行副总裁不无担忧，“这项草案降低了标准，而我认为这会使得人们减少从事一些规范严格的研究工作。”这项草案同样遭到了华盛顿的再生医学联盟以及一些细胞治疗企业的反对。而这项草案最新的版本已经放弃了早期有条件地允许产品上市的想法，集中精力解决加速临床试验的一些争议性议题。草案还在商议之中，未来在投票前将有更多的改进。

欧盟和美国有特殊的政策——为病情严重以及难以治愈的病人提供免费的药物和绿色通道。许多干细胞的研究者利用这个漏洞为病人开展服务，但存在着滥用干细胞技术的嫌疑。比如，2013年，意大利一家名为恒劲基金的公司爆出丑闻，这家公司开展了一项富有争议的临床试验，将未经批准的间充质干细胞技术应用于绝症病人——比如帕金森病和肌营养不良患者的治疗。“病人被一些错误的夸大干细胞潜能的信息给误导了。”多米尼西评论道，他是向意大利参议院出示证据揭露恒劲基金公司黑幕的科学家之一。

数据表明以间充质干细胞为基础的治疗在严格的临床条件下基本上是安全的。然而，干细胞治疗后的不良事件和死亡事件已经有所报道，随着越来越多的患者尝试干细胞治疗，这些不良事件会越来越多。“关于医学，我们唯一知道的事情就是永远无法估计我们会把一件事情办得多糟。”考克斯说道。确实，一位内科医生最近报道了一个案例，3位女性在佛罗里达州接受了脂肪间充质干细胞治疗黄斑退变后发生了失明的现象。但就像俄福勒发现的，目标患者——特别是那些慢性病或者终末期病人——在等待着实验的新进展，对于研究人员和规则制定者来说，他们需要做更多的工作为患者搭建桥梁，让他们认识到监管机构存在的价值和意义。

位于加拿大温哥华的国际细胞治疗学会和位于伊利诺伊州斯科基的国际干细胞研究学会等一些协会正在制作教育宣传资料来帮助人们远离一些未经批准的治疗方式。然而，如果没有制度制定者的参与，这场战争最终可能以一种折中的方式结束——将存在一个灰色地带允许不法商业医疗的存在。“一个买家市场，”特纳说道，“不必大费周折，人们也会远离市场中秩序混乱的地方。”

[资料来源：Nature][责任编辑：彦 隐]