动物模型：开启你的再生潜力

张国锋 马晋平/编译

动物模型：开启你的再生潜力

张国锋 马晋平/编译

墨西哥蝾螈可以再生肢体，是研究再生的理想模型

● 有些动物可以轻松地重新生长身体部位。生物学家希望找出它们再生的秘密并将其应用于人类。

想象一下这样的情景：蝾螈和老鼠都在一场事故中失去了一个肢体。

“蝾螈对这种伤害置之一笑，”缅因州巴港杰克逊实验室的免疫学家和再生生物学家詹姆斯·戈德温（James Godwin）说，“对于一只老鼠却是毁灭性的打击。 ”

这是因为，在接下来的几个星期，蝾螈将重新生长失去的肢体——完美的原始复制品，没有任何疤痕组织形成；而老鼠如果能存活下来，也只能是一个“瘸子”。

研究人员长期观察这些不同的生物再生轨迹，并想知道是否可能使小鼠表现得更像蝾螈并扩展应用到人类。这需要确定再生过程中激活的分子和细胞活动，这些分子或细胞活动允许一些动物，如斑马鱼、蜥蜴和某些种类的啮齿动物，能够重新生长肢体或者器官。希望有一天也可以在人类中插入或重新激活相同的分子途径。

小鼠也是能够再生的几种哺乳动物之一

这是一个诱人的前景。维也纳分子病理学研究所再生生物学家田中艾莉说：“蝾螈的再生组织如此完美，完全分辨不出是再生的。”

她说，如果人类可以做同样的事情，那不是很美妙吗？

失去再生能力

动物再生肢体和器官能力的起源是不确定的。一种可能性是，随着哺乳动物进化出更复杂的免疫系统，它们对损伤产生瘢痕反应，有助于保护它们免受感染。

亚利桑那州立大学（坦佩）再生生物学家久住健郎说，基本上，一个受伤的动物必须做出“选择”，要么快速愈合但产生疤痕组织；要么缓慢再生但可能会在数周内更易于被猎食。虽然有例外，但哺乳动物一般选择快速修复；而蝾螈和一些其他脊椎动物，如鱼和蜥蜴，选择缓慢地再生和重建。

如果哺乳动物以再生为代价获得瘢痕反应，它们可能仍然具有休眠的再生所需的分子和细胞通路。久住健郎说，人类的再生可能“只需把开关打开”。

人类，特别是在生命早期，确实有有限的修复能力，这表明一些用于再生的遗传程序存在于哺乳动物中，但在发育期间被关闭。

以心脏为例。当成年人心脏病发作时，数亿个心肌细胞死亡并且在损伤周围形成疤痕。由于没有办法再生或修复这些细胞，功能减弱或带有疤痕组织的心脏随后更容易出现心脏病发作或心衰。但研究表明，新生小鼠可以再生心肌细胞。戈德温说，如果你拿一把剪刀剪掉一只老鼠心脏的1/3，心脏会自己修复，没有疤痕。然而，在老鼠出生后第7天做相同的实验,这种能力已经丧失了。

有趣的是，人类婴儿可能具有相同的能力。一个案例研究报告一名婴儿出生时心脏病发作，一年后其心脏无疤痕。然而，目前证据稀少，而人体实验显然不符合伦理。

整合再生研究成果

为了使人类实现再生，科学家必须首先识别其他动物开启再生的开关。 蝾螈是其中一种研究模型，它能够重新生长的四肢是完美的原始复制品。这就是为什么这20年来田中一直在研究两栖动物。她说：“蝾螈提供了一种再生如何工作的指导原则以及再生的‘零件’是如何组合在一起。”

但蝾螈不是唯一选择。多年来，再生生物学家已经扩展了动物谱，他们的选择通常由他们感兴趣的再生器官来决定。例如，北卡罗来纳州达勒姆杜克大学的再生生物学家肯尼斯·波斯（Kenneth Poss）研究斑马鱼，因为他对心脏再生感兴趣。波斯说，虽然其他动物，如蝾螈和蜥蜴也能够重建一个心脏，但斑马鱼的主要优点在于它是一种成熟的实验动物模型，研究者更容易创建突变体和转基因品系来检验假设。

一些研究人员正在把注意力转向蜥蜴，因为蜥蜴能产生新的尾巴。虽然蜥蜴在遗传上相比蝾螈或斑马鱼更接近人类，但蜥蜴再生的尾巴并不完美，它的新尾巴完全由软骨组成，没有再生骨头。即使如此，弄明白如何在人类中再生软骨也将是一个创举。宾夕法尼亚州匹兹堡大学发展生物学家托马斯·洛齐托（Thomas Lozito）比较了蜥蜴和蝾螈的再生，他说：“甚至软骨也不是大多数动物能够再生的组织。”

由于以上努力，涉及再生的基本步骤已经在几种类型的动物器官中建立，包括斑马鱼心脏、蝾螈肢体和哺乳动物肝脏。尽管仍然是一个有争议的想法，但许多科学家现在认为再生是由称为去分化的过程驱动的。也就是说，在截肢或损伤后，成体的成纤维细胞和身体其他部位的肌肉细胞似乎接收了信号并恢复到一个更接近胚胎的状态。旧金山加利福尼亚大学再生生物学家黄果（Guo Huang）说：“细胞在生长发育中往后退了一步。”

由于发生去分化，皮肤的表皮细胞迁移到损伤部位，通过形成伤口表皮将其密封。然后，伤口部位的细胞形成细胞脊或顶端上皮帽状结构，发出用于去分化细胞迁移的信号。很快，去分化细胞开始分裂以填充新肢体或其他身体部位的芽，称为胚芽。

科学家已经开始识别甚至操纵再生期间激活的基因和蛋白质。“我们已经确定了足够的分子，可以对再生过程中蝾螈发生的状况做一个基本的机制描述。 ”田中说。

研究人员说，下一步是将这些基因应用到实验室啮齿动物身上。让人类重新生长截肢的手臂还有很长的路要走，但研究人员推测这一中间步骤可能在未来几年内发生。“一旦你把一个蝾螈或鱼的发现应用到老鼠身上，”戈德温说，“你已经有更好的机会把它应用到人类身上。”

未开发的99.8%

也许将蝾螈、蜥蜴或鱼类的研究成果转移到人类这一中间步骤是多余的，因为研究人员发现哺乳动物也能够进行相似的再生。直接研究哺乳动物还可以避免远亲物种之间的生物壁垒。

德克萨斯A&M大学再生生物学家宗冈贤自20世纪80年代以来一直与学界争论着一个观点。“人类与其他生物非常不同，”宗冈说，蝾螈肢体主要是软骨，人的肢体包含大量的骨头，因此哺乳动物中的任何再生反应必须首先考虑如何处理大块暴露的骨，“这个问题唯独是哺乳动物需要解决的。”

然而，一些哺乳动物再生的例子似乎可以窥探部分再生秘密。以非洲刺毛鼠为例，2009年，新锐生物学家阿什利·塞弗特（Ashley Seifert）在肯尼亚度过了一个夏天。一个熟人告诉塞弗特，当地的一种啮齿动物可以失去并重新生长大量的皮肤。塞弗特好奇地设立了一些陷阱并捕获了几只非洲刺毛鼠。在满布石头的热带草原有很多这样的小鼠。他很快发现，即使只是抓住这些啮齿动物就能造成它们皮肤撕裂。最初，皮肤愈合过程看起来类似于其他啮齿动物，但在约20天后，非洲刺毛鼠开始重新生长毛囊，而不是典型的无毛疤痕。事实上，他们再生的皮肤一点疤痕都没有。

“当我们进行实地初步实验时，我们观察到这些动物随着时间的推移而愈合并使组织再生。”目前在列克星敦肯塔基大学的塞弗特说。在一个称为自体切断术的过程中，这些啮齿动物似乎是抛弃身体的某些部位以逃避捕食者，蜥蜴和蝾螈都有这样的自我保护方法。塞弗特找到的这一哺乳动物似乎能够重新打开皮肤再生的开关。

塞弗特发现，小鼠也可以修复耳朵——一个经典的研究伤口愈合的身体部位。小鼠还能再生皮肤、毛发、肌肉，甚至软骨。他的研究（与宗冈的团队一起完成）显示，小鼠首先再生一种结构，与在蝾螈和其他再生脊椎动物中看到的母细胞很相似。这支持了一个想法：哺乳动物如刺毛鼠的再生是以与蝾螈再生相同的方式进行的。

塞弗特的发现提出了诱人的可能性，也许还有其他哺乳动物具备非洲多刺小鼠的能力。“现在地球上有大约5 300种哺乳动物，”塞弗特说，“对再生能力进行过调查的哺乳动物少于0.2%。”

实现人类再生

再生人类损伤失去的软骨或肢体还有几十年或更长时间的路要走，但各种研究结果表明，在人类中开启那些古老的再生开关可能会更快实现。

最令人兴奋的线索来自于宗冈团队的大鼠研究——特别是它们的趾端再生。至少半个世纪以来，人们已经知道，当孩子的手指关节之上的指尖被切断后，指尖（骨、肉、指甲和全部）通常会再生。这种能力似乎随着年龄增长而变弱，虽然大多数人都知道指尖再生，但没有人知道为什么会发生这种情况。有些人怀疑指甲会产生一种有利于再生的环境或者哺乳动物进化出在这个区域再生的能力，因为手指对四肢的使用和哺乳动物的生存至关重要。无论什么原因，宗冈想知道它是如何发生的。

通过研究小鼠也显示了类似的现象，宗冈发现基因Msx1调控一种称为骨形态发生蛋白的信号蛋白。敲除Msx1基因或下调骨形态发生蛋白，小鼠就会失去修复趾端的能力。他还发现，上调骨形态发生蛋白的表达能够激发在第一关节下方切断的小鼠脚趾再生。

“事实已经表明，我们可以增强哺乳动物的再生能力。 ”宗冈说。

对于宗冈来说，这证明了一个概念：再生能力也可以在人类中增强。这个过程可以在儿童中更好地实现，并且限于手指而不是整个四肢。“我相信，如果有足够的资金，儿童的手指再生将在20年内成为可能。”他说。虽然我们可能永远赶不上蝾螈，但至少我们可以起步。

[资料来源：Nature][责任编辑：彦 隐]