低分子肝素联合阿司匹林对复发性自然流产患者血凝状态的影响

唐 艳，何 菊，马 婷

（广元市青川县中医院妇产科，广元 028000）

低分子肝素联合阿司匹林对复发性自然流产患者血凝状态的影响

唐 艳，何 菊，马 婷

（广元市青川县中医院妇产科，广元 028000）

目的：探讨低分子肝素（LMWH）联合阿司匹林对复发性自然流产（RM）患者血凝状态的影响。方法：将98例血栓前状态（PTS）复发性自然流产患者随机分为两组，每组49例。对照组行口服阿司匹林肠溶片；研究组在对照组治疗的基础上行LMWH腹壁皮下注射，对比治疗前后两组患者凝血状态改善情况及母婴结局。结果：治疗后两组患者的凝血四项中PT、TT、APTT值较治疗前显著升高，研究组的提高水平显著优于对照组，差异有统计学意义；FIB、D-二聚体（D-Dimer）水平较治疗前显著降低，研究组的改善水平与对照组相比，差异有统计学意义；两组治疗后PLT水平与治疗前比较降低，差异有显著性意义，组间比较无显著性差异。结论：LMWH联合阿司匹林能显著改善RM患者的凝血状态，恢复凝血和抗凝平衡，缓解患者血栓前状态，提高妊娠活婴产率，降低流产率。

低分子肝素；阿司匹林；血栓前状态；复发性自然流产

复发性自然流产是指单一性伴侣的妊娠妇女持续发生2次或2次以上的自然流产。其发病因素包括遗传、免疫、解剖、感染、内分泌及不明因素等［1］。研究表明，PTS与复发性流产的发生及发展有密切的关系［2］。PTS是指多种因素导致的凝血、抗凝功能及纤溶系统功能发生改变的一种血液学改变。针对妊娠期妇女，PTS易导致血栓形成，引起胎盘循环灌注障碍，导致胚胎丢失或胎儿生长受限。尽早对PTS患者进行治疗，可以预防流产的发生。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象为2014年8月～2016年8月期间，我院所接纳的PTS复发性流产患者98例。将上述患者随机分为研究组和对照组，每组49例。研究组患者年龄24～36岁，平均（30.54±4.01）岁，流产次数2～5次，平均（3.81±1.15）次；对照组年龄23～34岁，平均（29.36±3.94）岁，流产次数2～5次，平均（3.65± 1.21）次。两组患者在年龄分布、流产次数方面对比差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。该研究是在医院伦理委员会的监督下进行的，与当事人均签署了知情同意书。

1.2 纳入标准 ①符合《妇产科学》关于RM患者诊断标准者［3］；②妊娠前筛查显示存在PTS：凝血四项检查、D-DIMER，血小板聚集实验，检查中一项或多项指标异常。

1.3 排除标准 ①染色体异常、生殖内分泌激素异常、子宫机能不全者；②细菌、病毒性感染致反复流产者；③性伴侣生殖细胞功能异常者；④治疗前三个月接受过促凝或抗凝药物治疗者；⑤血小板减少症、肝肾功能不全、消化道溃疡及合并阿司匹林、LMWH禁忌者。

1.4 治疗方法 两组患者在通过血hCG被确诊为宫内妊娠以后开始进行药物干预治疗，直至临产或早产、流产。对照组给予口服小剂量阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，批准文号：国药准字J20130078，规格：100mg*30片）100mg/次，1次/d；研究组在对照组治疗的基础上行LMWH（葛兰素史克有限公司，批准文号：国药准字J20090006）腹壁皮下注射0.3mL 3075AX-aIU/次，1 次/d。为提高胎儿质量，两组患者在治疗期间辅以口服叶酸片（北京斯利安药业有限公司，批准文号：国药准字H10970079，规格：0.4mg*93s）0.4mg/次，1次/d。

1.5 观察指标

1.5.1 采用C2000-A型全自动血凝分析仪（北京普利生仪器有限公司）对治疗前后两组凝血四项指标：凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）和D-Dimer水平进行检查，仪器所配PT、APTT、TT、FIB和D-Dimer试剂盒均由仪器制造商配套生产。

1.5.2 采用BYNJ4半自动血小板聚集仪对血小板数进行自动连续监测。

1.5.3 对治疗后两组患者的足月产活婴率、早产活婴率、流产率行对比观察：活产率=足月产活婴率+早产活婴率。

1.6 统计学处理 采用SPSS15.0软件对数据进行统计分析，计数资料行χ2检验，计量资料用mean±SD表示，两两比较采用两样本t检验，P＜0.05示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后凝血四项指标比较 治疗后两组PT、TT、APTT值较治疗前显著升高（P＜0.05），FIB值治疗前显著降低（P＜0.05）；研究组治疗后PT、TT、APTT值显著高于对照组治疗后，差异有统计学意义（P＜0.05）；FIB值显著低于对照组治疗后，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组PT、TT、APTT、FIB比较

2.2 两组治疗前后D-Dimer、PLT水平比较 治疗后两组D-Dimer、 PLT均显著降低（P＜0.05）；研究组治疗后D-Dimer水平显著低于对照组治疗后，差异有统计学意义（P＜0.05），PLT水平与对照组比较无显著性差异（P＞0.05），见表2。

表2 两组治疗前后D-Dimer，PLT水平比较

2.3 两组妊娠结局比较 两组患者在治疗期间无药物相关不良事件发生。研究组的存活率显著高于对照组，差异有统计学意义P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗后妊娠结局比较（%）

3 讨论

PTS是一种处于血栓形成前但未达到血栓形成程度的阶段，也称之为高凝状态（hypercoagulative state）或易栓症（tromobophilia）。PTS患者妊娠后生理状态的改变加剧了胎盘血栓形成的风险，导致复发性流产率增高［5］。

当前临床治疗PTS复发性流产的方法主要是抗凝疗法，相关抗凝药物有LMWH［6］、阿司匹林［7］、中药［8］等。LMWH与抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）及其复合物结合，从而增加对抗凝血因子Xa因子和凝血酶的抑制作用。LMWH能既抗血栓，降低出血副作用。同时还能改善胎盘微循环，增加血液灌注量。阿司匹林是常用的抗凝血药物，能使血小板的环氧酶乙酰化，减少环内过氧化物的形成，TXA2生成减少（TXA2可促进血小板聚集）从而抑制血小板聚集反应［9］。

本文将LMWH、阿司匹林联合用于PTS复发性自然流产的临床治疗中，重点考察了其对患者凝血状态的影响。统计数据表明，研究组患者运用联合疗法治疗后凝血四项指标、D-Dimer指标、活产率较对照组相比，具有显著性差异，而血小板水平较对照组比较无显著性差异。表明明小剂量阿司匹林联合LMWH能显著改善患者凝血状态，缓解复发性流产患者PTS，提高活产率。

健康人群体内的凝血系统处于凝血和抗凝的平衡状态。当各种因素引起体内凝血因子增高或抗凝因子减少时，凝血和抗凝平衡被打破，在体内引发高凝血状态［10］。凝血四项检测的PT、APTT、FIB、TT反应了外源性凝血因子、内源性凝血因子、纤维蛋白原含量、凝血酶时间。研究对象治疗前血浆PT、APTT、TT值低于正常水平，FIB值显著高于正常水平，治疗后两组较治疗前均有所改善，其中研究组改善程度显著优于对照组。表明联合用药在改善凝血和抗凝平衡，缓解机体高凝血状态较单一用药效果更显著。D-Dimer是交联纤维蛋白的降解产物，用来标记纤溶系统受损时的纤溶过程，在PTS的筛查中具有特异性低，敏感度高的特点。研究表明PTS的标志物D-Dimer水平越高，RM可能性越大［11］。本研究表明，联合用药后，研究组D-Dimer水平较治疗前有显著改善，与单一阿司匹林使用相比，联合用药在降低D-Dimer水平方面更显著。抗凝剂药物的使用极易出现出血倾向的不良反应，本次研究表明，两组治疗后血小板数与治疗前水平均有所减少，但两组组间比较无显著性差异，表明LMWH的应用并未显著降低血小板量，未增加不良出血反应趋势。

综上所述，使用阿司匹林联合LMWH可以恢复凝血和抗凝平衡，缓解PTS，改善复发性流产患者的妊娠结局，值得在临床治疗中推广。

［1］ 袁秀红, 罗晓梅, 薛娟, 等. 血清β-HCG 及孕酮检测在先兆流产的临床应用研究［J］. 湖南师范大学学报 (医学版), 2015, 12(4): 49-51.

［2］ 张阳佳, 朱宝生. 复发性自然流产的病因学研究进展［J］. 中国妇幼保健, 2015, 30(10): 1637-1640.

［3］ 谢幸, 苟文丽, 妇产科学［M］. 第8版. 北京: 人民卫生出版社, 2013: 49-50.

［4］ 罗晓梅, 袁秀红, 李红梅, 等. 人工流产妇女意外妊娠现状分析及临床干预的研究［J］. 湖南师范大学学报 (医学版), 2015, 12(5): 46-48, 49.

［5］ Brenner B. Hypercoagulability and recurrent miscarriages［J］. Clin Adv Hematol Oncol, 2010, 8(7): 467-469.

［6］ 梁蓉, 石通和, 刘淑芳, 等. 阿司匹林联合LMWH治疗血栓前状态致早期复发性流产的效果评价［J］. 中国现代医生, 2014, 52(16): 63-65.

［7］ 彭凤梅, 李冬兰, 陈惠. 阿司匹林联合低分子肝素治疗习惯性流产的效果分析［J］. 中国医学创新, 2015, 12(18): 55-57.

［8］ 赵立荣. LMWH联合阿司匹林、滋肾育胎丸治疗复发性流产的疗效观察［J］. 当代医学, 2015, 21(18): 148-149.

［9］ 周晓, 吴丽萍, 邹华. 阿司匹林联合低分子肝素治疗习惯性流产的疗效观察［J］. 现代实用医学, 2011, 23(5): 563-565.

［10］ 谢婷, 易念华. 复发性流产患者凝血功能和血液流变学指标检测分析［J］. 微循环学杂志, 2016, 26(2): 24-30.

［11］ 祝丽琼, 陈慧, 杜碧君, 等. PTS标志物F1+2、TAT、AT-Ⅲ、D-Dimer对早期复发性流产的预测价值［J］. 中山大学学报 (医学科学版), 2010, 31(4): 476-481.

Effect of low molecular weight heparin combined with aspirin on the blood coagulation state of recurrent spontaneous abortion patients

Tang Yan, He Ju, Ma Ting
(Qingchuan Hospital of Traditional Chinese Medicine of Guangyuan, Obstetrics and Gynecology, Guangyuan 028000, China)

Objective To investigate the effect of low molecular weight heparin (molecular weight heparin LMWH, low) combined with aspirin on the blood coagulation status in patients with recurrent spontaneous abortion (miscarriage recurrent, RM). Methods 98 cases of recurrent spontaneous abortion patients (prethromboticstate, PTS) were randomly divided into two groups, 49 cases in each group. The control group was treated by oral Aspirin Enteric-coated Tablets. The study group in the control group treatment based on the LMWH abdominal wall subcutaneous injection. Improvement of blood coagulation status and maternal and infant outcomes in two groups. Results After treatment, PT, TT and APTT in two groups were significantly higher than before treatment. The improvement level of the study group was significantly better than that of the control group. The difference was statistically significant. The levels of FIB and D- two polymer (D-Dimer) were significantly lower than before treatment. The improvement level of the study group was compared with that of the control group. The difference was statistically significant. After treatment, the level of PLT in the two groups was lower than that before treatment. The difference was significant. There was no significant difference between the two groups. Conclusion LMWH combined with aspirin can significantly improve the coagulation status of patients with RM, restore the balance of coagulation and anticoagulation, ease the patient’s pre thrombosis state, improve the rate of pregnant women, and reduce the rate of abortion.

low molecular weight heparin; aspirin; pre thrombotic state; recurrent spontaneous abortion

R714.21

A

1673-016X（2017）02-0165-03

2016-12-28

唐艳，E-mail:839897936@qq.com