终末期肾病患者血管钙化风险与维生素K2摄入关系的前瞻性研究

刘倩，黄雯静，舒婷婷，黄向阳

(柳州市工人医院肾内科，广西柳州545005)

终末期肾病患者血管钙化风险与维生素K2摄入关系的前瞻性研究

刘倩，黄雯静，舒婷婷，黄向阳

(柳州市工人医院肾内科，广西柳州545005)

目的探讨维生素K2的摄入对降低血透患者血管钙化风险的效果。方法根据摄入的维生素K2剂量不同，将2014年1月至2016年9月在我院住院的维持性血液透析的患者75例分为360µg、720µg、1 080µg三组，每组25例。采用维生素K2治疗8周，观察各组患者治疗前后生长停滞特异性蛋白6(Gas6)的表达，并探讨其与维生素K2摄入量是否存在浓度相关性。结果1 080µg组患者治疗后Gas6下降率为42.8%，明显高于360µg组的16.4%及720µg组的28.4%，差异均具有显著统计学意义(P＜0.01)；血液透析患者血液中Gas6水平随着维生素K2摄入剂量的增高，呈现逐渐下降趋势，具有显著相关性(r=-0.24，P＜0.01)。结论维生素K2的摄入可有效降低血液透析患者血管钙化的风险。

维生素K2；生长停滞特异性蛋白6；血管钙化；终末期肾病；血液透析

有资料显示超过50%的终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)患者死于心血管疾病，并且其发病率是同年龄普通人群20～30倍[1]。血管钙化则是ERSD患者发生心血管疾病的独立危险因素。影响ERSD患者血管钙化的因素错综复杂，目前认为：血管平滑肌细胞在多因素刺激下逐渐分化为类成骨细胞，类成骨细胞产生的胶原及非胶原的基质蛋白，在促钙化因子的作用强度超过抑制钙化因子的情况下参与血管钙化的发生[2-3]。维生素K2在抑制血管钙化方面的作用在国内外研究中不断得到证实，但补充维生素K2是否可以有效降低血透患者血管钙化的风险，目前国内尚未见相关研究。本研究将对维持性血液透析(maintained hemodialysis，MHD)患者补充维生素K2，研究其是否有效降低血管钙化的风险。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2014年1月至2016年9月在我科行MHD的患者75例为研究对象，按照摄入维生素K2剂量不同分为360µg组、720µg组及1 080µg组，每组25例。患者纳入标准：年龄≥18岁，透析龄≥3年的MHD患者，每周血透2～3次，2周内干体质量稳定，透析经过顺利。排除标准：(1)在开始血透之前已患多年严重心脑血管疾病患者；(2)长期服用激素者；(3)有严重创伤、严重感染、未控制的慢性炎症；(4)存在严重影响研究的心脑血管疾病及活动性消耗性疾病、严重肝脏疾病；(5)严重低白蛋白血症(血清白蛋白＜30 g/L)；(6)有活动性出血者；(7)对本研究理解和依从性不够，无法配合随访者。

1.2 研究方法摄入维生素K2前留取研究对象5 mL静脉血，采用ELISA技术检测血清Gas6水平。采用飞利浦双板DR X光机完善该患者骨盆正位X光片和双手正位X光检查，评价髂动脉、股动脉、桡动脉及手指动脉钙化情况，并做血管钙化评分。之后每组患者口服相应剂量维生素K2，3次/周，共8周。之后再次留取静脉血标本，检测血清Gas6水平。

1.3 X线血管钙化评分标准参照Adragao等[4]提供的方法，采用两条线将骨盆X线平片分为4部分，水平线位于股骨头切面，垂直线位于脊柱位置；双手正位片共分为4部分，先以双手各作为一部分，再以掌骨上方做水平线进行分隔，共8个部位，计数每个部位的钙化，有计为1，无计为0，最终钙化评分为0～8分。

1.4 统计学方法采用SPSS13.0统计软件，计量资料以均数±标准差()表示，计量资料多组间比较采用方差分析，治疗前后比较采用配对t检验，计数资料采用χ2检验，维生素K2剂量与血清Gas6水平关系采用Spearman相关分析。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者的一般情况比较所有患者男性40例，女性35例，平均年龄(56.27±11.73)岁，平均透析病程(5.02±2.03)年，X线钙化评分为(2.19±2.52)分，共分成三组。三组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 三组患者的一般情况比较()

表1 三组患者的一般情况比较()

组别360µg组720µg组1 080µg组χ2/F值P值例数25 25 25性别(男/女，例) 13/12 14/11 13/12 0.107 0.948年龄(岁) 55.12±12.51 56.16±11.15 57.28±10.05 0.229 0.796透析病程(月) 4.96±2.34 5.13±2.09 4.92±2.72 0.054 0.947甲状旁腺素(ng/L) 338.98±23.64 325.47±29.93 331.49±30.87 1.427 0.247钙(mg/L) 9.03±2.37 8.85±2.45 8.93±4.31 0.02 0.98磷(mg/L) 4.73±1.79 4.64±1.40 4.58±1.35 0.061 0.941 Gas6(ng/mL) 42.23±2.32 42.66±2.13 42.21±2.67 0.285 0.753血管钙化评分2.05±2.32 2.32±2.62 2.12±2.45 0.081 0.923

2.2 治疗后各组Gas6水平比较经统计学分析发现，各组患者治疗后Gas6水平均明显低于治疗前，差异具有统计学意义(P＜0.01)，见表2。1 080µg组患者治疗后Gas6下降率为42.8%，明显高于360µg组(下降率为16.4%)及720µg组(下降率为28.4%)，差异均具有统计学意义(P＜0.01)。经Spearman相关分析显示维生素K2剂量与Gas6水平的变化存在负相关性(r=-0.24，P＜0.01)。

表2 各组患者治疗前后Gas6水平比较(，ng/mL)

表2 各组患者治疗前后Gas6水平比较(，ng/mL)

注：与720µg组治疗后比较，aP＜0.01；与1 080µg组治疗后比较，bP＜0.01。

42.21±2.67 24.16±2.57 24.35＜0.01治疗前治疗后t值P值42.23±2.32 35.30±2.12a11.03＜0.01 42.66±2.13 30.54±2.45b18.67＜0.01

3 讨论

天然维生素K为脂溶性，包括维生素K1和维生素K2。维生素K1主要在肝脏凝血因子活化中起重要作用，维生素K2则在血管壁的蛋白合成中起作用，且维生素K1可转化为维生素K2。国内陈雪英等[5]的大鼠实验发现，补充维生素K2可能通过调节MGP羧化及基因表达抑制血管钙化。Westenfeld等[6]进行了53位MHD患者补充维生素K2研究，结果提示补充维生素K2后未羧化MGP水平降低。近期有研究发现血透患者维生素K2水平较同年龄普通人群低，且维生素K2水平与血管钙化程度呈负相关[7]。上述研究提示维生素K2是血透患者预防血管钙化的保护性因素之一。

Gas6是新发现维生素K依赖性蛋白，其与基质Gla蛋白(MGP)一样都是有效的钙化抑制蛋白，MHD患者血液中Gas6水平明显高于普通人群[8]。其分子量约为75 000，广泛分布于肺、心脏、肾脏、肠道、骨髓、血管平滑肌细胞、巨噬细胞等。其与MGP共同特性是[9]：其谷氨酸残基需在维生素K的参与下经γ谷氨酸羧化酶催化产生γ羧基谷氨酸，从而发挥生物学效应。

本研究通过补充不同剂量维生素K2对MHD患者Gas6水平变化进行探讨。结果显示：随着补充维生素K2剂量的增高，血液Gas6水平明显下降，提示维生素K2摄入剂量与Gas6水平的变化存在负相关性，说明维生素K2的摄入可明显减少MHD患者血管钙化的风险。

综上所述，维生素K2是近年来被逐渐认知的抑制血管钙化的重要因素。维生素K2的摄入可明显减少MHD患者血管钙化的风险。但其最佳摄入剂量仍需进一步大样本多中心临床研究予以证实。

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[5]陈雪英,杨雅,游志刚,等.维生素K2对老年去卵巢大鼠血管钙化的影响[J].中国动脉硬化杂志,2012,20(3):197-202.

[6]Westenfeld R,Krueger T,Schlieper G,et al.Effect of vitamin K2supplementation on functional vitamin K deficiency in hemodialysis patients:a randomized trial[J].Am J Kidney Dis,2012,59(2):186-195.

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Relationship between risk of angiosteosis and vitamin K2intake in patients with end-stage renal disease:a prospective clinical study.

LIU Qian,HUANG Wen-jing,SHU Ting-ting,HUANG Xiang-yang.Department ofNephrology,Liuzhou Worker's Hospital,Liuzhou 545005,Guangxi,CHINA

ObjectiveTo investigate the effect of vitamin K2intake on reducing the risk of angiosteosis in hemodialysis patients.MethodsAccording to the intake of vitamin K2,75 patients with hemodialysis in Liuzhou Worker's Hospital from January 2014 to September 2016 were randomly divided into three groups:360 μg group,720 μg group and 1 080 μg group,with 25 patients in each group.All the patients were treated with vitamin K2for 8 weeks.Expression of growth arrest-specific protein 6(Gas6)were observed before and after treatment among three groups,and Its correlation with vitamin K2concentration were statistically analyzed.ResultsGas6 decline rate of 1 080 μg group (42.8%)was significantly higher than that of 360 μg group(16.4%)and 720 μg group(28.4%),P＜0.01.Spearman correlation analysis showed that there was a negative correlation between the dose of vitamin K2 intake and the change of Gas6 level(r=-0.24,P＜0.01).ConclusionVitamin K2intake can effectively reduce the risk of vascular calcification in patients with hemodialysis.

Vitamin K2;Growth arrest-specific protein 6(Gas6);Angiosteosis;End-stage renal disease(ESRD); Hemodialysis

R692

A

1003—6350（2017）07—1053—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.07.008

2016-10-02)

广西壮族自治区卫生厅科研课题(编号：Z2014673)；广西柳州市科学研究与技术开发计划课题(编号：2014J030411)；2014年广西肾脏病临床重点专科建设项目资助

黄向阳。E-mail：12750089@qq.com