帕尼培南倍他米隆与亚胺培南西司他丁分别治疗细菌感染的系统评价

祝各亮，李 琴

(第二军医大学附属长征医院急救科，上海 200003)

·用药评价·

帕尼培南倍他米隆与亚胺培南西司他丁分别治疗细菌感染的系统评价

祝各亮*，李 琴

(第二军医大学附属长征医院急救科，上海 200003)

目的：系统评价帕尼培南倍他米隆与亚胺培南西司他丁分别治疗细菌感染的有效性和安全性。方法：计算机检索截至2016年11月中国生物医学文献数据库(CBM)、维普(VIP)、中国期刊网全文数据库(CNKI)、美国全科医学文献数据库(MEDLINE)、生物医学与药理学文摘数据库(EMbase)、Cochrane临床试验数据库中关于帕尼培南倍他米隆与亚胺培南西司他丁治疗细菌感染的随机对照研究，对检索文献进行质量评价及筛选，采用Review Manager 5.3软件对最终纳入的研究进行文献荟萃(Meta)分析。结果：共纳入11项随机对照研究，合计1 176例患者。Meta分析结果显示，帕尼培南倍他米隆与亚胺培南西司他丁治疗细菌感染的治愈率(OR=1.15，95%CI=0.90～1.47，P=0.26)、有效率(OR=1.30，95%CI=0.89～1.91，P=0.17)、细菌清除率(OR=0.90，95%CI=0.62～1.31，P=0.59)、不良反应发生率(OR=0.70，95%CI=0.46～1.07，P=0.10)及中枢神经系统不良反应发生率(OR=0.36，95%CI=0.09～1.37，P=0.36)的差异均无统计学意义。结论：帕尼培南倍他米隆治疗细菌感染的有效性和安全性与亚胺培南西司他丁相仿，特别是在减少中枢神经系统不良事件方面并未显示出明显的优势。

帕尼培南倍他米隆； 亚胺培南西司他丁； 细菌感染； 荟萃分析

帕尼培南倍他米隆为碳青霉烯类抗菌药物，目前已被广泛应用于临床，其对各种革兰阳性菌、革兰阴性菌及厌氧菌具有广谱和强效抗菌活性，几乎不被β-内酰胺酶水解，具有高度稳定性，但其单独应用时，会在肾皮质内蓄积，导致肾小管坏死，故其多与倍他米隆配伍制成复方制剂[1]。近10余年来，开展了多项比较帕尼培南倍他米隆与亚胺培南西司他丁对细菌感染疗效及安全性的临床试验，结果不完全一致，各研究纳入的样本量亦比较有限。本研究旨在采用循证医学的方法，系统评价帕尼培南倍他米隆与亚胺培南西司他丁分别用于治疗细菌感染的价值，为碳青霉烯类抗菌药物的临床应用提供较为可靠的依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：国内、外有关亚胺培南西司他丁与帕尼培南倍他米隆治疗细菌感染的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)；语种为中文和英文，文献类型为全文文献。

1.1.2 研究对象：经临床诊断或实验室检查确诊为细菌感染的患者(种族、年龄和性别不限)，包括下呼吸道感染、消化道感染、泌尿系感染、腔内感染、皮肤软组织感染或者脓毒症。

1.1.3 干预措施：帕尼培南倍他米隆为观察组，亚胺培南西司他丁为对照组。

1.1.4 结局指标：原始文献有明确结局的指标资料，包括治愈率、总有效率(治愈和显效合称总有效)、细菌清除率以及不良反应发生率等。

1.1.5 排除标准：(1)试验设计不严谨，无对照组或对照组用药不是亚胺培南西司他丁；(2)综述、述评等评价性文章，有关药理学、药动学的非临床研究；(3)未涉及治愈率、总有效率、细菌清除率、不良反应发生率等相关结局指标；(4)重复研究或发表的文献；(5)帕尼培南倍他米隆或亚胺培南西司他丁与其他广谱抗菌药物配伍的RCT。

1.2 检索策略

计算机检索中国生物医学文献数据库(CBM)、维普(VIP)、中国期刊网全文数据库(CNKI)、美国《医学索引》(MEDLINE)、生物医学与药理学文摘数据库(EMbase)、Cochrane临床试验数据库等，检索时间均从建库至2016年11月。中文检索词为“帕尼培南-倍他米隆”“亚胺培南-西司他丁”“帕尼培南”“亚胺培南”“碳青霉烯类”“感染”；英文检索词为“panipenem plus betamipron”“imipenem plus cilastatin”“panipenem”“imipenem”“carbapenems”“infection”。

1.3 纳入文献的质量评价与资料提取

按照Jadad质量计分法，对纳入文献的方法学质量进行评估，提取的资料包括受试对象的临床特征、干预特征及研究结果。

1.4 统计学方法

采用Review Manager 5.3软件进行统计分析。结果采用比值比(OR)及95%可信区间(CI)表示。采用χ2检验进行异质性分析，若不存在统计学异质性(P≥0.05)，以固定效应模型进行文献荟萃(Meta)分析；若存在统计学异质性(P<0.05)，则采用随机效应模型进行Meta分析。

2 结果

2.1 纳入文献的基本特征

按拟定的检索词在上述数据库中分别进行检索，初步筛选出中文文献58篇、英文文献68篇，阅读题目、摘要与全文，排除无对照组研究、病例报道、综述类文章、药动学或药效学研究及重复的文献后，最终有11篇文献[2-12]纳入本研究，均为中文文献，见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.2 纳入文献的质量评价

本系统评价纳入的11篇文献中，1篇为平行多中心研究，其余10篇为单中心研究；8篇提及“随机”二字，仅1篇研究描述了具体的随机分组方法，为随机数字表法；均未描述分配隐藏和盲法；2篇[2-3]提及患者停药情况；10篇[3-12]报道并分析了两组患者的基线情况(包括性别、年龄、感染部位等)，且显示两组患者的基线资料具有可比性，其中7篇[4-10]进行了基线可比性检验(P均>0.05)；无高质量RCT，故未按原计划进行敏感性分析。

2.3 Meta分析结果

两组患者临床疗效比较见表2；两组患者不良反应发生情况比较见表3。其中，1篇文献[2]中两组各有10例患者因不良反应等原因中止研究或不能评价疗效，仅进行安全性评价；1篇文献[6]中亚胺培南西司他丁组有2例患者因出现惊厥而退出，因未达到疗程，故未做疗效评价。

表2 两组患者临床疗效比较

注：临床上不少感染患者多次细菌培养结果可能为阴性，因此，总菌株数<总病例数

Note：a lot of clinical infection in patients with multiple bacterial culture results may be negative, therefore, the total number of bacterial strains is less than the total number of cases

表3 两组患者不良反应发生情况比较

2.3.1 治愈率：11篇文献均报告了治愈率，各研究间无统计学异质性(P=0.54，I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者治愈率的差异无统计学意义(OR=1.15，95%CI=0.90～1.47，P=0.26)，见图1。

2.3.2 总有效率：11篇文献均报告了总有效率，各研究间有统计学异质性(P=0.03，I2=50%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者总有效率的差异无统计学意义(OR=1.20，95%CI=0.65～2.23，P=0.56)，见图2。

2.3.3 细菌清除率：7篇文献[2-3，5-7，9-10]报告了细菌清除率，各研究间无统计学异质性(P=1.00，I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者细菌清除率的差异无统计学意义(OR=0.90，95%CI=0.62～1.31，P=0.59)，见图3。

图1 两组患者治愈率比较的Meta分析森林图Fig 1 Comparison of Meta-analysis forest plot of cure rate between two groups

2.3.4 不良反应发生率：10篇文献[2-11]报告了不良反应发生率，各研究间无统计学异质性(P=0.97，I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(OR=0.70，95%CI=0.46～1.07，P=0.10)，见图4。此外，其中5篇文献[2-3，6，8，10]报告了中枢神经系统不良反应发生率，Meta分析结果显示，两组患者的差异亦无统计学意义(OR=0.36，95%CI=0.09～1.37，P=0.13)，见图5。

2.4 发表偏倚

根据帕尼培南倍他米隆组与亚胺培南西司他汀组治疗细菌感染的治愈率绘制倒漏斗图，结果显示，各研究在漏斗两侧分布基本对称，均位于95%CI线内，提示各研究间无明显发表偏倚，见图6。

图2 两组患者总有效率比较的Meta分析森林图Fig 2 Comparison of Meta-analysis forest plot of total effective rate between two groups

图3 两组患者细菌清除率比较的Meta分析森林图Fig 3 Comparison of Meta-analysis forest plot of bacterial clearance rate between two groups

图4 两组患者总不良反应发生率比较的Meta分析森林图Fig 4 Comparison of Meta-analysis forest plot of incidence of adverse reactions between two groups

图5 两组患者中枢神经系统不良反应发生率比较的Meta分析森林图Fig 5 Comparison of Meta-analysis forest plot of incidence of adverse reactions in central nervous system two groups

图6 治愈率的倒漏斗图Fig 6 Funnel plot of cure rate

3 讨论

帕尼培南与亚胺培南同属碳青霉烯类抗菌药物，可通过抑制细菌细胞壁的合成，使菌体膨胀、溶解而达到杀菌的效果。同时有研究结果表明，β-内酰胺类抗菌药物通过竞争性抑制γ-氨基丁酸(GABA)等抑制性神经递质受体，可提高中枢神经兴奋性而导致中枢神经系统不良事件，而帕尼培南与GABA受体的亲和力低于亚胺培南[13]。既往报道认为，亚胺培南西司他丁可导致严重的中枢神经系统不良反应，其中抽搐发生率高达0.9%～1.2%[14]，因此其不适用于化脓性脑膜炎的治疗。日本对帕尼培南倍他米隆致不良反应的监测结果显示，抽搐发生率仅为0.03%[15]，远低于以往的报道。我国帕尼培南倍他米隆临床研究小组的一项针对665例肺部感染患者的研究结果显示，未发现1例中枢神经系统不良反应[16]。因此，帕尼培南倍他米隆目前可用于化脓性脑膜炎的治疗[17]。

本次Meta分析结果显示，帕尼培南倍他米隆患者的治愈率和总有效率均与亚胺培南西司他丁组相当，且两组患者总不良反应和中枢神经系统不良反应(抽搐)发生率的差异亦无统计学意义。

本研究存在的偏倚和局限性：(1)纳入的11篇文献均为低质量文献；(2)由于帕尼培南倍他米隆仅被中国、日本等国批准上市，全球市场范围较小，因此纳入的11篇文献均为我国的文献，存在较大的发表偏倚；(3)由于只检索了中、英文文献，可能存在文献收录不全，在检索过程中也存在漏检及剔除无对照组文献的可能，这些都会造成选择性偏倚；(4)部分研究没有正确的随机和隐藏方法，全部纳入文献均未采用盲法，临床用药方案也有所不同，难免会存在实施和测量偏倚。

综上所述，当前证据表明，帕尼培南倍他米隆治疗细菌感染的治愈率、总有效率及不良反应发生率均与亚胺培南西司他丁相当，特别是在控制中枢神经系统不良反应方面并未显示出明显的优势，故其用于中枢神经系统感染治疗的安全性尚值得商榷。鉴于中枢神经系统不良反应总体发生率较低，且纳入研究可能存在众多偏倚，会对结果造成一定的影响，上述问题还需要通过进一步开展大样本、高质量RCT进行深入研究。

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System Review on Panipenem-betamipron and Imipenem-cilastatin in Respective Treatment of Bacterial Infection

ZHU Geliang， LI Qin

(Dept.of Emergency，Changzheng Hospital Affiliated to the Second Military Medical University，Shanghai 200003，China)

OBJECTIVE：To systematically review the effectiveness and safety of panipenem-betamipron and imipenem-cilastatin in respective treatment of bacterial infection. METHODS: CBM, VIP, CNKI, MEDLINE, EMbase and Cochrane experimental data base were retrieved by computers to collect the randomized controlled trials of panipenem-betamipron and imipenem-cilastatin in treatment of bacterial infection till Nov. 2016, quality assessment and filtration were carried out and the data was analyzed with RevMan 5.3 software. RESULTS: Eleven randomized controlled trials were included, with 1 176 patients in total. There were no significant differences in the cure rate (OR=1.15, 95%CI=0.90-1.47,P=0.26),effective rate (OR=1.30, 95%CI=0.89-1.91,P=0.17), bacterial clearance rate(OR=0.90, 95%CI=0.62-1.31,P=0.59), incidence of adverse reactions (OR=0.70, 95%CI=0.46-1.07,P=0.10) and the incidence of adverse reaction in central nervous system (OR=0.36, 95%CI=0.09-1.37,P=0.36) of panipenem-betamipron and imipenem-cilastatin in treatment of bacterial infection. CONCLUSIONS: There were no significant differences between panipenem-betamipron and imipenem-cilastatin on clinical efficacy and safety in treatment of bacterial infection. Especially showed no significant advantages in reducing the incidence of adverse reactions in central nervous system.

Panipenem- betamipron; Imipenem-cilastatin; Bacterial infection; Meta-analysis

R978.1

A

1672-2124(2017)04-0529-05

2016-12-30)

*博士研究生。研究方向：创伤、脓毒症。E-mail：zjqzzgl@126.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.04.038