艾塞那肽对糖尿病合并肥胖患者心血管危险因素的影响机制研究

宋青青+黄春+李青+周波+黄云飞+莫小庆+刘洁

【摘要】 目的：觀察比较胰高血糖素样肽1（GLP-1）类似物艾塞那肽以及格列美脲干预治疗2型糖尿病合并肥胖患者血糖水平及心血管相关标志物水平变化探讨GLP-1心血管保护机制。方法：40例诊断2型糖尿病合并肥胖患者，近3个月使用二甲双胍单药治疗达1500 mg且血糖控制不佳的患者为研究对象，按照随机数字表法分为两组。艾塞那肽组采用艾塞那肽5 μg，2次/d，皮下注射，1个月之后剂量增至10 μg，2次/d，皮下注射；格列美脲组采用格列美脲2 mg，1次/d起始，根据患者的血糖情况适当调节格列美脲最高剂量至4 mg，1次/d。治疗24周后，观察两组体重、BMI、腰围、空腹血糖、餐后2 h血糖、血脂、糖化血红蛋白（HbA1c）、Hcy、Lp-PLA2、HOMA-IR、HOMA-IS水平改变。结果：与治疗前相比，两组治疗后空腹、餐后2 h血糖及HbA1c水平均显著降低（P<0.05），但两组比较差异均无统计学意义（P>0.05）。艾塞那肽组体重、BMI、腰围、血脂、Hcy、Lp-PLA2、HOMA-IR、HOMA-IS较治疗前均明显下降（P<0.05），而格列美脲组无明显变化。结论：艾塞那肽降糖效果与格列美脲相当，但其可通过有效降低体重、改善胰岛素抵抗并降低心血管相关危险因素水平，从而发挥心血管保护作用。

【关键词】 胰高血糖素样肽1； 2型糖尿病； 肥胖； 同型半胱氨酸； 血浆磷脂酶A2； 胰岛素抵抗

Mechanism of Exenatide to Cardiovascular Risk Factors in Patients with Diabetes Combined with Obesity/SONG Qing-qing，HUANG Chun，LI Qing，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（11）：013-016

【Abstract】 Objective：To investigate cardiovascular protective mechanism of glucagon-like peptide-1 by observing and comparing the levels of blood glucose and markers for cardiovascular disease in type 2 diabetes mellitus combined with obesity and the effect of glimepiride and exenatide on these markers.Method：This study included 40 obese T2DM patients had been treated with poorly controlled diabetes using Metformin（1500 mg） in the latest 3 months.The patients were randomly divided into Exenatide group and Glimepiride group.Subcutaneous injection of 5 μg Exenatide twice a day were applied to Exenatide group，dosage was increased to 10 μg after 1 month.Initial dose of Glimepiride was 2 mg，once a day，according the situation of blood glucose in patients to appropriate adjusting the dose of Glimepiride to highest dose to 4 mg， once a day.The body mass index（BMI），waistline，fasting blood-glucose，2-hour post-meal blood glucose，lipids，HbA1c，HOMA-IR，HOMA-IS and the markers for cardiovascular disease including homocysteine（Hcy） and 1ipoprotein-associated phospholipase A2（Lp-PLA2）were detected at 24 weeks after the patients being treated.Result：The levels of blood glucose and HbA1c decreased in both two groups after treatment，but there were no significant differences between two groups（P>0.05）.The levels of BMI，waistline，blood lipid，Hcy，Lp-PLA2 were dramatically reduced after administration of Exenatide group（P<0.05），but Glimepiride group had no obvious changes.Conclusion：Exenatide has similar blood glucose lowering effect as Glimepiride，exenatide plays a role of cardiovascular protection by reducing levels of cardiovascular risk factors through reducing the body weight and improving insulin resistance.

【Key words】 Glucagon-like peptide 1； Type 2 diabetes mellitus； Obese； Homocysteine； Lipoprotein-associated phospholipase A2； Insulin resistance

First-authors address：Central Peoples Hospital of Zhanjiang Affiliated to Guangzhou Medical University，Zhanjiang 524037，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.11.004

近年来全球范围内糖尿病、肥胖发病率日益上升，且2型糖尿病合并肥胖的人数也逐渐增多[1]。肥胖不仅会诱发、加重2型糖尿病病情还与心血管疾病密切相关[2-3]。糖尿病合并肥胖患者其发生动脉粥样硬化、心脑血管疾病发病率较高。胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）可通过增加胰岛素分泌和减少胰高血糖素分泌来降低血糖水平，同时有延缓胃排空、增加饱腹感的效应，可导致热量摄取减少和体重减轻[4]，因而临床上大量应用于糖尿病合并肥胖的患者[5-6]。近年来一些研究还显示GLP-1受体激动剂具有降低血压、改善血脂谱等直接和间接的心血管保护效应，但其机制尚不明确[2]。同型半胱氨（homocysteine，Hcy）[7]和脂蛋白相关性磷脂酶A2（1ipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）[8]是心脑血管疾病的独立危险因素。因此本文旨在通过研究艾塞那肽治疗2型糖尿病合并肥胖患者治疗前后Hcy、

Lp-PLA2变化观察并探讨艾塞那肽对糖尿病合并肥胖患者的血管保护作用机制。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年1-10月在广东医科大学附属湛江中心人民医院内分泌科就诊的40例口服盐酸二甲双胍血糖控制较差的2型糖尿病合并肥胖患者。所有研究對象均满足以下条件：（1）满足1999年WHO提出的2型糖尿病诊断标准；（2）口服盐酸二甲双胍最大耐受剂量1500 mg/d达3个月以上，且血糖不理想者；（3）空腹血糖（FBG）≥7.0 mmol/L，7.0%≤糖化血红蛋白（HbA1c）≤11%；（4）肥胖：BMI≥28.0 kg/m2。40例患者，病程1～2年，平均（1.5±0.5）年。年龄60～70岁，平均（65.3±4.5）岁，其中男22例，女18例。按照随机数字表法将40例患者随机分为艾塞那肽组（n=20）和格列美脲组（n=20）。艾塞那肽组男11例，女9例，平均年龄（65.4±4.4）岁；格列美脲组男11例，女9例，平均年龄（65.2±4.6）岁。两组病程、年龄、BMI、体重、血糖、HbA1c水平等比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。排除标准：无严重的肝肾损害，既往无胰腺炎、糖皮质激素治疗、心血管疾病史。研究对象均签署知情同意书，本研究由湛江中心人民医院伦理委员会批准。

1.2 方法 两组患者在控制饮食及运动治疗基础上，艾塞那肽组采用艾塞那肽（商品名百泌达，美国礼来制药有限公司，规格：5 μg）5 μg，2次/d，皮下注射，1个月后剂量增至10 μg，2次/d，皮下注射；格列美脲组采用格列美脲（商品名林美欣，石药集团欧意药业有限公司，规格2 mg）2 mg，

1次/d起始，根据患者的血糖情况适当调节格列美脲最高剂量至4 mg，1次/d。所有患者原有二甲双胍（商品名格华止，中美上海施贵宝制药有限公司，规格0.5 g）口服剂量不变，每日监测患者空腹血糖、三餐后2 h血糖及睡前血糖，每月追踪测定血脂、C肽、胰岛素、腰围、BMI、Hcy、

Lp-PLA2变化。观察时间为12周。并记录是否有药物不良反应及低血糖事件的发生。治疗期间因药物不良反应无法耐受、对治疗方案无法依从或治疗无效等原因的患者，可退出试验。

1.3 统计学处理 采用SPSS 13.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用采用t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 x2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后两组体重、血糖指标变化情况比较 两组治疗12周后空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c水平均明显改善（P<0.05）。艾塞那肽组体重显著下降（P<0.05），而格列美脲组体重减轻，但与治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后血脂变化情况比较 艾塞那肽组干预治疗12周后血浆TG、TC、LDL-C较治疗前均降低（P<0.05），而格列美脲组各指标变化不明显（P>0.05）。治疗后两组各指标比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后心血管标志物变化情况、胰岛素水平及胰岛素抵抗改变情况比较 艾塞那肽组干预治疗12周后血浆Hcy、Lp-PLA2较治疗前均降低（P<0.05），而格列美脲组各指标均无明显变化（P>0.05）。艾塞那肽组治疗后HOMA-IR显著下降（P<0.05），HOMA-IS明显增加（P<0.05）；格列美脲组HOMA-IR、HOMA-IS治疗前后比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。两组治疗前后心血管标志物变化情况、胰岛素水平及胰岛素抵抗改变情况比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组不良反应发生情况比较 本研究共入组40例患者，其中艾塞那肽组出现1例药物不良反应（均为轻中度消化道反应，患者可以耐受），无低血糖反应发生；格列美脲组出现3例低血糖事件，无患者中途退出试验。

3 讨论

2型糖尿病与肥胖是两个相互影响、相互促进的风险因素。一方面，肥胖可增加患者发生2型糖尿病的风险，另一方面，2型糖尿病患者治疗中由于血糖改善导致的消耗症状减少以及一些降糖药如胰岛素等治疗可能导致体重增加，而体重增加也是心脑血管事件的一个独立危险因素[4]。因此2型糖尿病合并肥胖患者心脑血管事件发生率明显增加。近来研究表明，胰岛素抵抗是2型糖尿病与肥胖发病的共同病理生理基础[9]。

Hcy是一种含硫的氨基酸，其血浆水平的升高可引起血管损伤、动脉粥样硬化及血栓性疾病，是心脑血管疾病的独立危险因素[10-13]。最近有研究发现脂蛋白Lp-PLA2是一种与冠心病有关的新的炎症标志物，而且可能直接参与动脉粥样硬化[14]，流行病学研究发现，Hcy、Lp-PLA2水平升高与心脑血管疾病、糖尿病、妊娠期高血压疾病、肝硬化、慢性肾病等疾病高度相关[15]，且Hcy、Lp-PLA2水平与胰岛素水平、胰岛素抵抗显著相关[16-18]。胰岛素对Hcy的代谢有重要的调节作用，它可通过调节肝转硫激酶活性调节血Hcy浓度，故胰岛素抵抗与高Hcy血症可能存在因果关系。近来的研究表明，Lp-PLA2及sPLA2与胰岛度抵抗密切相关[19]。美国学者Kudolo等[20]检测了9例肥胖症患者、6例2型糖尿病患者和9名体重正常、血糖正常的健康对照者血浆Lp-PLA2水平，发现其与高胰岛素血症显著相关。Konukoglu等[21]发现在18例平均体重指数为48.6 kg/m2的肥胖者中HOMA-IR与sPLA2水平显著相关。

GLP-1受体激动剂可通过增加胰岛素分泌和减少胰高血糖素分泌来降低血糖水平，同时有延缓胃排空、增加饱腹感的效应，可导致热量摄取减少和体重减轻。因而临床上大量应用于糖尿病合并肥胖的患者。另外，近几年来一些研究还显示GLP-1受体激动剂具有降低血压、改善血脂谱等直接和间接的心血管保护效应[2]。因此猜测GLP-1受体激动剂艾塞那肽是否可以通过减轻2型糖尿病合并肥胖患者体重改善患者胰岛素抵抗，从而降低Hcy、Lp-PLA2发挥心脑血管保护作用。

本研究发现经过3个月的临床治疗，与治疗前相比，兩组FBG、餐后2 h血糖、HbA1c均获得有效控制，糖代谢状况得到改善。说明艾塞那肽、格列美脲对盐酸二甲双胍控制欠佳的2型糖尿病合并肥胖患者具有良好降糖作用。同时研究发现艾塞那肽组患者BMI降低、腰围缩小，说明艾塞那肽可以减轻糖尿病合并肥胖患者体重，这与近几年相关研究结果相一致[22]。艾塞那肽组治疗后TC、TG及LDL-C水平也有不同程度降低，HDL-C升高，心血管相关指标Hcy、Lp-PLA2均明显降低，说明艾塞那肽确实具有心血管保护作用。另外，艾塞那肽组治疗后胰岛素水平较前有所下降，HOMA-IR得到改善，HOMA-IS升高，且随着HOMA-IR指数下降、HOMA-IS升高，Hcy、Lp-PLA2水平也下降。本研究发现，随着BMI降低，HOMA-IR得以改善，Hcy、Lp-PLA2均明显降低。这提示艾塞那肽可通过减轻患者体重改善胰岛素抵抗，从而降低Hcy、Lp-PLA2水平，进而发挥心脑血管保护作用，这与笔者推测相一致。

综上所述，艾塞那肽可通过减轻患者体重改善胰岛素抵抗，从而降低Hcy、Lp-PLA2水平，进而发挥心脑血管保护作用，也为2型糖尿病合并肥胖患者心血管并发症的防治提供了新思路。

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