噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗对慢性阻塞性肺疾病的疗效及血清TGF-β、MMP-9、TIMP-1水平的影响

余霓雯，王玉婷

·临床经验·

噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗对慢性阻塞性肺疾病的疗效及血清TGF-β、MMP-9、TIMP-1水平的影响

余霓雯，王玉婷

目的 观察联合应用噻托溴铵和布地奈德福莫特罗对慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的疗效及对血清TGF-β、MMP-9、TIMP-1水平的影响。 方法 选取我院90例COPD患者，随机分为对照组和研究组，每组45例。对照组患者在常规治疗的基础上给予布地奈德福莫特罗吸入治疗，研究组患者在对照组治疗的基础上加用噻托溴铵吸入治疗。连续治疗4周后对2组患者的临床疗效、肺功能、血清指标、安全性进行评价。 结果 对照组治疗总有效率为77.78%，研究组为95.56%，2组之间比较，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后2组患者的肺功能指标以及血清TGF-β、MMP-9、TIMP-1水平均明显改善，与同组治疗前相比，差异有统计学意义(P<0.05)，且研究组各项指标改善情况优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗中对照组不良反应发生率为6.67%，研究组为8.89%，2组之间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。 结论 联合应用噻托溴铵和布地奈德福莫特罗治疗COPD，患者肺功能指标以及临床症状和体征均得到了改善，临床疗效明显提高，对血清相关细胞因子也有显著的控制作用，且无明显增加的不良反应发生，值得临床上推广应用。

慢性阻塞性肺疾病；噻托溴铵；布地奈德福莫特罗；肺功能；血清指标

慢性阻塞性肺疾病(COPD)以进行性气流受限为特征，患者的整体疾病发展程度受急性发作和合并症的影响，机体气道以及肺部对毒性气体、颗粒的炎症反应明显增强，引起气流受限进行性发展，而导致COPD[1-2]。对于COPD应防治结合，应用药物治疗时应以消除、改善或缓解症状为主要目标，而血清转化生长因子-β(TGF-β)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、金属蛋白酶组织抑制因子-1(TIMP-1)水平可以间接地反应出机体的肺部功能和炎症情况，对于其水平的监测可以在一定程度上反应治疗效果[3]。布地奈德福莫特罗具有对抗炎症、减轻水肿和协同扩张支气管的效果，是临床治疗中较为常用的治疗COPD的药物，噻托溴铵属于抗胆碱药物，具有扩张支气管作用、改善患者呼吸症状、改善肺功能的效果[4]。文章旨在观察在布地奈德福莫特罗的基础上应用噻托溴铵对COPD患者的临床疗效和对患者血清TGF-β、MMP-9、TIMP-1水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年7月至2016年9月在我院治疗的90例COPD患者，随机分为对照组和研究组，每组45例，经统计学比较，2组患者一般资料之间差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 2组慢性阻塞性肺疾病患者一般资料比较

组别n性别(男/女)年龄(岁)病情(例)轻度中度重度病程(年)对照组4528/1761.9±6.7924129.4±3.1观察组4526/1962.4±7.01025109.8±3.8

1.2 病例选取标准 ①入选患者均符合COPD诊断标准[5]；②不存在可能干扰本次临床症状或体征判断的其他致喘、致咳疾病；③近期未使用作用机制和疗效类似的药物；④能够服从治疗方案、同意配合研究并签署知情同意书。1.3 病例排除标准 ①具有明显存在的严重心、肝、肾等重要脏器疾病；②对本次治疗中使用的药物存在禁忌证；③存在精神类或其他疾病不能配合研究；④治疗中自行添加其他药物或要求更换治疗方案。1.4 治疗方法 入院后根据患者个体情况给予吸氧、补液、调节酸碱平衡，并给予化痰止咳平喘治疗。对照组患者在常规治疗的基础上给予160 μg/4.5 μg吸布地奈德福莫特罗吸入，1次1吸，2次/d。研究组患者在对照组治疗的基础上加用18 μg/吸噻托溴铵吸入，1次1吸，1次/d。连续治疗4周后评价疗效。

1.5 评价指标1.5.1 疗效 ①显效：治疗后患者临床症状和体征基本消失，影像检查结果显著改善；②有效：治疗后患者临床症状、体征和影像检查结果明显好转；③无效：治疗后患者症状无改善，检查结果示无变化，甚至加重。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.5.2 肺功能指标 应用肺功能仪于治疗前后测定和比较2组患者的肺功能指标：包括肺活量(FVC)、第一秒用力呼气容积(FEV1)、最大呼气中期流速(MMEF)、呼气峰流速(PEF)。

1.5.3 血清指标 于治疗前后清晨取患者空腹静脉血，静置离心处理后采用ELLSA法对2组患者的TGF-β、MMP-9、TIMP-1水平进行测定。

1.5.4 不良反应 统计和比较2组患者治疗过程中出现的与目标药物相关的不良反应。

2 结 果

2.1 疗效 治疗后，对照组患者疗效评价总有效35例，总有效率为77.78%(35/45)，研究组患者疗效评价总有效43例，总有效率为95.56%(43/45)，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 治疗后2组患者临床疗效评价比较[n(%)]

组别n显效有效无效总有效率对照组4521(46.67)14(31.11)10(22.22)35(77.78)研究组4524(53.33)19(42.22)2(4.44)43(95.56)*与对照组比较,*P<0.05

2.2 肺功能指标 治疗前，对2组患者的肺功能进行评价，相关指标FVC、FEV1、MMEF、PEF之间相比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组患者的肺功能指标FVC、FEV1、MMEF、PEF水平均明显高于同组治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，且研究组各项指标改善情况优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.3 血清指标 治疗前，2组患者血清TGF-β、MMP-9、TIMP-1水平相比，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组患者的血清TGF-β、MMP-9、TIMP-1水平均明显降低，与同组治疗前相比，差异均有统计学意义(P<0.05)，且研究组患者血清TGF-β、MMP-9、TIMP-1水平均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

组别FVC(mL)FEV1(mL)MMEF(mL/s)PEF(mL/s)对照组(n=45) 治疗前2.53±0.401.77±0.211.19±0.223.46±0.43 治疗后2.81±0.56*2.50±0.29*1.97±0.37*5.56±0.40*研究组(n=45) 治疗前2.55±0.441.78±0.191.20±0.193.48±0.41 治疗后2.99±0.62*#2.69±0.37*#3.01±0.48*#6.55±0.52*#与同组治疗前比较,*P<0.05;与对照组同期比较,#P<0.05

组别TGF-β(ng/L)MMP-9(ng/mL)TIMP-1(ng/mL)MMP-9/TIMP-1对照组(n=45) 治疗前98.63±12.47261.74±80.15164.11±52.331.62±0.51 治疗后90.28±11.45*172.35±40.67*138.52±37.15*1.24±0.26*研究组(n=45) 治疗前99.14±9.88267.17±81.44162.01±60.19164.91±0.58 治疗后81.37±9.46*#126.95±37.58*#123.70±34.82*#1.02±0.22*#与同组治疗前比较,*P<0.05;与对照组同期比较,#P<0.05

2.4 不良反应 治疗过程，对照组患者发生不良反应3例(皮疹1例、肌颤1例、头痛1例)，发生率为6.67%(3/45)，研究组患者发生不良反应4例(皮疹2例、肌颤1例、头痛1例)，发生率为8.89%(4/45)，2组之间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

COPD的疾病特点是气流不完全可逆且进行性发展，而气道重塑是进行性发展的关键，在此过程中，可累及气道、肺实质和血管等，这些功能器官在长期炎症的环境下造成结构破坏，气道阻力增加后气流受限发展，最终造成不可逆的气流受限。COPD致病因素复杂，研究认为个体与环境因素的交互作用与COPD的发展有着密切关系，随着社会老龄化人群的不断加重，其发病率也逐步上升。有研究表明，细胞外基质(ECM)在COPD患者气道重塑中发挥着重要作用，其大量沉积后，会造成气道平滑肌异常增生，甚至促进其纤维化，引起气流的不可逆受限，造成气道重塑[6-8]。

TGF-β是一种生物调节因子，多种炎症细胞均可分泌，在COPD患者机体中，其具有促进炎症细胞生长和分化的作用，并可浸润肺部组织，造成其损伤，从而导致患者肺部功能显著下降。研究表明，COPD患者血清TGF-β水平明显增高，高水平的TGF-β对ECM的沉积起到了促进作用，促进纤维细胞的形成，而且还会打破MMP-9和TIMP-1水平之间的稳定，阻碍ECM降解，加快气道重塑，从而加快COPD进程[9-10]。MMP和TIMP是调节ECM降解合成的重要酶家族，MMP-9属于MMP中的明胶酶类，可以对肺泡基质成分进行破坏，增大肺泡腔，减弱肺泡弹性，造成气体滞留。另外，MMP-9还可以介导炎症细胞聚集、破坏内皮(上皮)结构，在炎症反应和气道组织的重建中也有参与。TIMP-1是MMP-9的天然抑制因子，ECM的活性以及循环由TIMP-1和MMP-9的稳定平衡性决定，失衡的MMP-9和TIMP-1均会破坏ECM循环，从而导致肺组织失去弹力，肺泡腔扩大，造成COPD[11-13]。

噻托溴铵属于抗胆碱药物且具有特异选择性，具有抑制平滑肌M3受体、扩张支气管的作用，药效时间内不仅可以保持扩张支气管的作用，而且不会产生耐受反应，可以显著改善患者呼吸困难等症状。研究表明，对于COPD患者每天应用噻托溴铵，首次用药30 min内即可以明显改善患者的用力呼气容积、用力肺活量以及早晚峰值呼气流速，因此，噻托溴铵具有明显改善患者肺功能的效果[14-15]。布地奈德福莫特罗含有吸入激素布地奈德和长效β受体激动剂福莫特罗两种成份。布地奈德是糖皮质激素，具有减轻患者症状、阻缓病情进展的作用，吸入应用时其不良反应较少，而福莫特罗是一个选择性β2-肾上腺素受体激动剂，具有舒张支气管平滑肌，缓解支气管痉挛的作用。因此，应用布地奈德福莫特罗可以抑制炎症因子的产生和炎症细胞的聚集、活化而产生抑制和对抗炎症、减轻水肿的作用，还可以通过增强气道β受体的敏感性而产生协同扩张支气管的效果。另有研究表明，激素的吸入可以调节患者血清MMP-9和TIMP-1平衡，抑制气道慢性炎症反应、重塑和纤维化[16-17]。因此，在吸入布地奈德福莫特罗治疗的基础上应用噻托溴铵，在发挥对抗炎症、减轻水肿等症状的同时，可以协同发挥扩张支气管、改善肺功能的作用，而且还可以明显下调MMP-9/TIMP-1比值，降低TGF-β水平，也间接地说明了其抑制炎症、保护肺结构、改善肺功能和临床症状的的作用。

在本次研究中，联合用药组患者疗效评价总有效率为95.56%(43/45)，显著高于单一用药组77.78%(35/45)，且治疗后肺功能指标FVC、FEV1、MMEF、PEF改善程度更优(P<0.05)；另外，治疗后联合用药组患者血清TGF-β、MMP-9、TIMP-1水平均明显低于单一用药组，差异有统计学意义；而2组患者之间的不良反应发生率之间差异无统计学意义(P>0.05)。说明与单一使用布地奈德福莫特罗相比，联合使用噻托溴铵和布地奈德福莫特罗不仅临床疗效显著升高，而且更有利于患者肺部功能的恢复，对于气道重塑具有更加显著的抑制作用，而且安全可靠。

综上所述，联合应用噻托溴铵和布地奈德福莫特罗治疗COPD，患者肺功能指标以及临床症状和体征均得到了改善，临床疗效明显提高，对血清相关细胞因子也有显著的控制作用，且无明显增加的不良反应发生，安全性良好，值得临床上推广应用。

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(本文编辑:叶华珍)

215300昆山，昆山市第一人民医院呼吸内科

王玉婷，E-mail：wangyt88123@163.com

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R56

B

1672-271X(2017)02-0183-04

10.3969/j.issn.1672-271X.2017.02.018

2016-12-13;

2017-02-07)