以发热、肾损伤和淋巴结肿大为主要表现的Castleman病1例

孔颖颖，陈济超，兰学立

(航天中心医院呼吸科，北京 100049)

1 病例摘要

患者，男性，69岁，因“间断发热1个月，水肿20 d”入院。入院前1个月受凉后开始出现低至中度发热，无明显感染伴随症状，自服退热药后可降至正常，但次日复升，当地医院先后予多种抗生素治疗效果不佳。20 d前出现双下肢、颜面部水肿，尿少。于北京某医院查血肌酐357 μmol/L，影像学示颈部、纵膈淋巴结肿大，考虑“淋巴瘤？”，行颈部淋巴结穿刺，病理回报：标本较少肿瘤依据不足。为进一步诊治到航天中心医院呼吸科治疗。40年前曾患“急性肾炎”，治疗后好转，每年复查尿常规及肾功能无异常。

体格检查生命体征平稳，右侧颈部可触及约3 cm×3 cm的肿大淋巴结，质地较韧，无压痛。颈静脉无怒张，心界不大，各瓣膜区未闻及病理性杂音，双肺(-)。腹平坦，肝脾肋下未触及，双下肢凹陷性水肿。

辅助检查感染指标：白细胞11.53×109/L，中性粒细胞比例78%；血红蛋白119 g/L；血小板75×109/L；C-反应蛋白11 mg/dl； 降钙素原、血培养、血结核感染特异性T细胞

检测、结核菌素(purified protein derivative，PPD)试验、布氏杆菌凝集试验、肥达氏反应、流行性出血热抗体、G试验、巨细胞病毒及EB病毒检测均未见异常；痰细菌涂片及培养、痰抗酸染色阴性；尿蛋白(+)，24 h尿蛋白定量3.88 g(尿量2000 ml)，尿本周蛋白无异常。肝肾功能：尿素氮25.17 mmol/L，肌酐271.7 μmol/L，白蛋白22.2 g/L，甘油三酯4.7 mmol/L。自身抗体谱均阴性。血液及肿瘤相关检查：癌抗原125(cancer antigen 125，CA125)66.9 U/ml，铁蛋白468.16 ng/ml，蛋白电泳γ-球蛋白19.5%。颈部CT：双颈部多发淋巴结，最大者约4 cm×3 cm。胸部CT：双侧胸腔积液，纵膈多发淋巴结，心包少量积液。腹部CT：腹腔积液。骨髓穿刺：骨髓增生Ⅳ级，粒系56.5%，红系24%。

诊疗经过入院后予抗感染、利尿、补充白蛋白等治疗，患者症状无明显好转，仍发热、水肿情况加重。最终围绕继发性肾病综合征病因，行颈部淋巴结活检，病理确诊为Castleman病。经外科手术切除病变淋巴结，对症治疗肾病综合征后，患者体温降至正常，肾功能逐渐恢复正常。随访至今(14个月)，病情无复发。

2 临床病理讨论

孔颖颖经治医师本病例特点：老年男性，以发热起病，外院抗感染治疗效果不佳，且伴随与感染不平行的蛋白尿、低蛋白血症、多浆膜腔积液及血小板下降；同时存在肾损伤、多发淋巴结肿大。多系统受累是本例患者的一大特点。面对复杂的病情，我们需要寻找临床思维突破口：本例有较多临床线索，但都不是病情主线，如患者有低蛋白血症，也可引起胸水、腹水及心包积液等多浆膜腔积液，显然不能以多浆膜腔积液作为着手点；而发热、肾损伤是最突出的表现，可作为分析切入点。

韩亚蕾主治医师如果单就发热而言，需考虑如下几方面。(1)感染方面：患者无感染定位症状及体征，多次血培养及痰、尿、便病原学检查，均无阳性结果，影像学检查未发现明确感染部位，感染性因素难以解释患者临床表现。(2)免疫方面：患者老年男性，病程中无皮疹及关节痛等自身免疫病常见症状体征，抗核抗体(antinuclear antibodies，ANA)、可提取核抗原(extracted nuclear antigens，ENA)、抗中性粒细胞胞质抗体(antineutrophil cytoplasm antibodies，ANCA)均为阴性；常见的结缔组织病、血管炎证据不足。(3)肿瘤方面：从流行病学、病程及多系统受累特点看，肿瘤需要重点鉴别。但影像学检查无明确实体肿瘤证据，淋巴结和骨髓穿刺结果尚无淋巴瘤、多发性骨髓瘤及浆细胞病依据，诊断比较困难。我们尝试从另一条临床思路(肾损伤)来分析：本病例发病时有典型的“三高一低”(水肿、大量蛋白尿、高脂血症、低白蛋白血症)，临床诊断明确为肾病综合征。

杨松涛副主任医师需探讨肾病综合征病因：首先需除外继发性肾病综合征病因，如糖尿病、乙肝、系统性红斑狼疮、肿瘤、系统性淀粉样变性等，才能考虑原发性肾病综合征。该患者无糖尿病病史，可排除糖尿病肾病；乙肝5项阴性不符合乙型肝炎病毒相关疾病；无系统性红斑狼疮症状体征，且相关抗体阴性；系统性淀粉样变性可累及全身各个器官，引起急性肾损害，但除非合并感染，发热少见，也较少出现多发淋巴结肿大，且该患者肾脏体积不大，系统性淀粉样变性可能性不大。综上，在继发性因素中肿瘤可能性较大，但多方面检查均未发现实体瘤，此时重点应放在血液系统肿瘤，主要是浆细胞或淋巴系统疾病，如骨髓瘤、淋巴瘤及Castleman病。

兰学立副主任医师同意重点考虑浆细胞或淋巴系统疾病。(1)浆细胞疾病？患者无骨痛，血清蛋白电泳及免疫固定电泳未检出M成分，尿本周蛋白阴性，骨髓穿刺检查未检出克隆性增殖的浆细胞，多发性骨髓瘤可除外。(2)淋巴系统疾病？患者发热、淋巴结肿大，淋巴系统疾病可能性最大，如淋巴瘤、Castleman病及木村病。①淋巴瘤骨髓象大多为非特异性，骨髓活检可提高阳性率；而滑车上、锁骨上和颈部淋巴结的活检阳性率较高，建议行颈部淋巴结活检以明确。②木村病伴发肾损害也不少见，以头颈部皮下和涎腺的肿块以及淋巴结肿大为特征，好发于亚洲裔青、壮年，临床表现为蛋白尿或肾病综合征，常伴血嗜酸性粒细胞增多和IgE升高；淋巴结活检病理有特征性的改变。本例为老年患者，无血嗜酸性粒细胞增多和IgE升高，暂不考虑。③Castleman病是一种相对罕见的淋巴细胞增殖性疾病，可累及多个器官系统，临床表现多样，本例患者有全身淋巴结肿大，多器官受累，应考虑到Castleman病可能。该病以排他性诊断为主，诊断依靠病理组织活检，针吸往往因所取组织小导致诊断失败，因此需行颈部淋巴结活检病理证实。

病理科医师右侧颈部淋巴结病理提示Castleman病，该病病理学上分为透明血管型、单中心浆细胞型和多中心型。(1)透明血管型主要病变区域缺乏淋巴窦，透明血管滤泡结构明显，滤泡间很多内皮小静脉。(2)单中心浆细胞型主要为淋巴结结构存在，淋巴滤泡反应性增生，可伴有透明血管滤泡。(3)多中心型主要为淋巴结结构存在，淋巴滤泡增生或萎缩退变，滤泡间区浆细胞增多。本例病理特点符合多中心型(图1)。

图1 颈部淋巴结病理结果

陈济超主任医师患者病理提示Castleman病，但仍存在如下疑问：(1)病因及常见临床表现；(2)能否解释该患者病情全貌，包括发热、淋巴结肿大、肾损伤；(3)导致上述临床症状的具体机制。经文献复习，该病病因和发病机制尚不清楚，研究多集中于人类疱疹病毒8型(human herpes virus type 8，HHV-8)感染、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)过度分泌、免疫缺陷或免疫调节异常、细胞因子调节异常等方面[1,2]。常见临床表现如下。(1)累及各部位淋巴结，以纵隔最多见，其次为颈部、腹部、腋窝等。(2)21%～54%可合并肾脏损害，与淋巴结内B淋巴细胞增生导致免疫球蛋白增多及自身抗体产生、从而引起免疫复合物在肾小球内沉积有关[3]。Castleman病继发肾损害的病理及临床改变复杂多样，缺乏特异性。国内外对其在病理上的报道有明显差异：国外报道以肾淀粉样病变最多，占21%～39%[4]，其次为膜增生性肾炎，再次为血栓性微血管病等[5]；国内报道的最常见类型为血栓性微血管病，占55%。Castleman病在临床表现上，蛋白尿最常见，占95%，约1/3患者表现为肾病综合征，74%患者出现血尿，约60%表现为急性肾损伤，少数患者需要紧急透析[6]。国内文献多为个案报道，其中最多见的临床表现

为肾病综合征，其次为急性肾功能衰竭[7-9]。(3)Castleman病可出现全身系统症状，如急性炎症反应、血液系统损害、肺部损害(主要为闭塞性细支气管炎)等。机制可能如下：HHV-8的产物可刺激淋巴细胞增生，并诱导血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)产生，VEGF表达增高可引起血管通透性增加，从而引起浆膜腔积液、全身水肿等表现[10]。IL-6是一种在免疫过程、造血过程及炎症反应急性期中起多种作用的细胞因子，其过度表达可致发热、贫血、血小板减少、C-反应蛋白升高及血沉增快等[11]。该患者临床表现与既往文献报道相符，结合病理特点，诊断明确。

李晓宇主任医师本例患者以发热起病，临床上无特异性症状，诊断过程较为曲折。Castleman病因难以诊断而被列入鉴别诊断考虑之列：肿大淋巴结在第1次外院就诊时未能予以足够重视，第2次又因为选择穿刺未能诊断，随后病情进一步发展，累及肾脏，合并胸腹水及心包积液，行淋巴结活检后确诊为Castleman病。确诊后经手术治疗才使病情得到控制，肿大的淋巴结较前缩小，肾功能恢复正常，血小板减少得到改善。回顾本例患者的诊治经过，有以下体会：Castleman 病发病率较低，临床表现多样，患者可因发热就诊于感染科或呼吸科，因肾损伤就诊于肾内科，或因贫血、血小板少就诊于血液科，专科医师应保持开阔的临床思维，如用一元论无法解释病情，不应忘记系统性疾病。当临床遇到多器官受累，尤其是淋巴结肿大、肾损伤、多浆膜腔积液、自身抗体及炎症介质异常、不规律发热、贫血的患者，鉴别诊断需想到Castleman病，尽早行淋巴结活检，以避免漏诊。

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