靶向Toll样受体的免疫调节剂研究进展

*郭屹帆

(陕西省西安市西安中学 陕西 710000)

靶向Toll样受体的免疫调节剂研究进展

*郭屹帆

(陕西省西安市西安中学 陕西 710000)

Toll样受体(Toll-like receptor, TLR)是人体免疫系统的一种重要受体,连接着特异性免疫与非特异性免疫.它可以通过识别特定的分子,启动天然免疫应答,在免疫反应中发挥着重要的作用.目前已知的TLR共10种,本文对基于Toll样受体开发的多种免疫调节剂进行了综述,以期为以后的研究提供参考.

先天性免疫;Toll样受体;免疫调节剂

1.Toll样受体简介

人体免疫系统工作分为非特异性免疫和特异性免疫.参与非特异性免疫的化学物质中,有一类重要的蛋白质分子叫Toll样受体(Toll-like receptor,TLR).它不仅参与非特异性免疫,发挥免疫功能,还是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁.Toll样受体广泛分布于各种不同的组织细胞中.人体共有9种TLR,分别以TLR1、TLR2……TLR9来命名.TLR是跨膜蛋白,胞外区能识别细菌等病原体,当病原体突破皮肤、粘膜等屏障时,TLR可以识别这类病原体并激活机体产生免疫细胞应答,发挥免疫功能.

2.TLR1/2免疫调节剂

TLR1/2位于细胞膜上,人类已经发现的TLR2激动剂包括脂肽、肽葡聚糖,细菌脂多糖、多糖和来自革兰阳性菌的糖基磷脂酰基肌醇等.其发挥免疫作用的过程主要包括几个方面:先在中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞等中高度表达,识别革兰阳性菌细胞壁中的肽聚糖和脂磷壁酸等成分,随后TLR1、TLR2形成异源二聚体复合物,经过一系列信号通路,达到免疫功能的激活这些激动剂通过增加TLR1/2的活性,提高TLR1/2的敏感度来提高免疫效果.研究表明,TLR1/2的过表达可能会促进人类免疫缺陷病毒(HIV-1)的传播.

3.TLR3免疫调节剂

TLR3位于细胞内.其发挥免疫作用的过程主要包括几个方面:首先在树突状细胞、分泌薄壁细胞、自然杀伤细胞、单核巨噬细胞和肥大细胞中表达,其中mRNA在胎盘和人体胰腺器官表达最高.接着刺激Ⅰ型干扰素及促炎性因子的分泌来引发抗病毒的免疫反应.TLR3可特异性地识别双链RNA(dsRNA)和多聚肌苷酸-多聚胞苷酸(poly(I:C).截止目前研究成果,人类所发现的TLR3的激动剂主要包括双链核糖核苷酸(dsRNA)及其合成衍生物.dsRNA是一种激活天然免疫的强效活化剂.目前临床上使用的以TLR3为靶点的激动剂多为人工合成的病毒dsRNA类似物或其修饰后的改良药物.

4.TLR4免疫调节剂

TLR4在细胞分布较为广泛,主要位于细胞膜上和细胞内部,通过细胞膜上的受体蛋白,识别革兰阴性菌上的脂多糖,从而在机体对抗细菌入侵的免疫反应中发挥作用.TLR4的过度激活,可能会导致败血症.这是一种由感染引起的全身炎症反应综合征,如不加以治疗,甚至会引发全身器官衰竭.由此可见TLR4在人体免疫功能中占据重要地位.LPS激活TLR4的大致途径为LPS在细胞外部与TLR4结合,TLR4聚合将信号传道至细胞内与髓样分化因子(MyD88)结合,起到激活效果.人类研究发现,许多天然产物对TLR4可以起到抑制的效果,如小叶黑柴湖中提取而得的柴胡多糖、从药黑三菱中提取而来的三菱内脂B、姜黄中提取的姜黄色素和中药提取物灯盏花素等.

5.TLR5免疫调节剂

TLR5通常位于细胞膜上,它在免疫及非免疫细胞中均有表达.TLR5能够特异性地识别细菌鞭毛的重要组分鞭毛蛋白.因此可以发现TLR5在非特异性免疫中扮演着抗菌的重要角色.到目前为止,在人类发现的几种TLR5激动剂中,鞭毛蛋白是最常见的一种.它是构成细菌鞭毛纤维的粒状蛋白,种类繁多,具有许多药理活性.对于TLR5激动剂,可以通过增强TLR5的活性,起到诱导抗体产生的作用.甚至在器官移植方面也有许多潜在的应用价值.因此,开发TLR5的新型高效的免疫促进剂还有着深远的研究前景.

6.TLR7/8免疫调节剂

TLR7/8位于细胞内,其发挥免疫作用的过程主要包括几个方面:首先TLR7/8在单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞或肿瘤细胞中表达,(需要指出的是,TLR7是表达于抗原提呈细胞的重要分子,在B细胞上也能检测到;但大部分TLR8表达在髓系细胞上,如单核细胞、巨噬细胞和髓系.)随后TLR7/8识别病毒体中的单链核糖核苷酸(ssRNA),激活人体免疫系统,促使细胞产生各种类型的干扰素,以抵御病毒感染,从而使机体实现免疫功能.迄今为止,已被确认为TLR7或TLR8配体的物质包括,合成化合物和天然核苷结构,前者在其被确定为TLR7/8配体之前已用作免疫激活剂,并有产品上市.富含鸟苷和尿苷的ssRNA被认为是TLR7和TLR8的天然配体.TLR7和LTR8在抗病毒感染应答中可通过识别病毒的ssRNA发挥重要作用.对于TLR7和TLR8来说,最经典的小分子调节剂是咪唑喹啉类化合物.其中米奎莫特是一种发现较早的小分子调节剂,在一定浓度下,可以很好地激活TLR7,通过TLR7促进树突状细胞分泌Ⅰ型干扰素以抵御病毒感染.此外,基因细胞转染的研究表明,一些小分子调节剂,如咪喹莫特等,既是TLR7激动剂,同时又是TLR8的激动剂.

7.TLR9免疫调节剂

TLR9位于细胞内部,通常分布在富含免疫细胞的组织,如脾、淋巴结、骨髓等.TLR9发挥免疫作用的过程主要包括几个方面:首先识别细菌中的DNA上非甲基化的CpG双核核苷酸(CpG是胞嘧啶C-磷酸p-鸟嘌呤G的缩写),进而激活免疫细胞启动炎性反应.目前人类所发现的TLR9激动剂中,富含鸟嘌呤-胞嘧啶碱基对序列的寡脱氧核苷酸是最TLR9常见的一类激动剂.现已证实,其在许多抗病毒及抗肿瘤的疫苗中具有作为疫苗佐剂的光明前景.而抑制剂的种类相对于激活剂较多,如抗疟药氯喹、氰基氯喹等,它们通过与TLR9的配体结合来抑制TLR9信号,从而达到良好的抑制效果.

8.总结与展望

TLR在人体的免疫系统中扮演着重要角色,对多种自身免疫病有治疗的效果,甚至对肿瘤等难以治愈的疾病都有很强的免疫及治疗效果.自身有着巨大的研究价值和发展光景,并对未来人类医学界将有着深远意义,对于一些TLR的激活剂、抑制剂的发现及副作用的降低,成了一大首要研究难题.如果对此加以深入研究,将引领人类未来医药学迈出巨大的一步.

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郭屹帆,男,陕西省西安市西安中学,研究方向:药物化学.

Research Progress of lmmune Modulators Targeting Toll - Like Receptors

Guo Yifan
(Xi' an High School, Xi' an City, Shanxi Province, Shanxi,710000)

Toll - like receptor ( TLR ) is an important receptor for human immune system, which connects specific immune and nonspecific immunity. It can initiate natural immune response by identifying specific molecules and plays an important role in the immune response. At present,there are 10 known toll - like receptors. In this paper, several immune modulators based on the development of toll - like receptors are reviewed, in order to provide reference for future research.

congenital immunity;toll-like receptor;immuno-modulator

R

A