糖尿病治疗药物那格列奈的研究进展

赵云鹤　单柏宇　王卓琰　杨晓赫

[摘要] 糖尿病是一种以高血糖为病型特征的内分泌代谢紊乱综合征，多由胰岛素作用不足或分泌缺陷甚至二者协同作用所致。那格列奈作为一种促进胰岛素分泌的药剂，可选择性的作用在胰岛β细胞膜上的ATP依赖性K+通道，具有药效发挥快、作用时间短、能很好地控制餐后血糖水平的特点。该文就那格列奈药物的部分项目进行检验，并引用现代药物分析技术对该药物安全性进行评价，希望能更有效的控制药品的质量，提高安全性并在临床用药和新的降糖药物开发方面提供借鉴。

[关键词] 糖尿病；治疗药物；那格列奈；质量标准

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2016）12（a）-0197-02

糖尿病多由胰島素作用不足或分泌缺陷甚至二者协同所致的分泌代谢紊乱综合征，分为Ⅰ型糖尿病（胰岛素依赖型，即IDDM）和2型糖尿病（非胰岛素依赖型，即T2DM）。那格列奈是糖尿病治疗药物的一种，化学名为N（反式-4-异丙基-环已基羰基）-D-苯丙氨酸，是D-苯丙氨酸的衍生物，不属于磺酰脲类，口服可短期促进胰岛素分泌，改善空腹血糖值趋于正常的老人以及T2DM患者的病况，降低不良反应，也可与其他药物联用来降低重症患者的血糖水平，是一种新型的餐时血糖调节剂[1]。该文从那格列奈的部分检验项目、现代药物分析技术对药物安全性的评价等方面进行分析，希望能更有效的控制药品的质量，提高安全性。

1 药物基本信息

1.1 功能与主治

单独用于经运动和饮食无法有效控制高血糖的T2DM病人。也可用于使用二甲双胍无法有效控制高血糖的T2DM病人，可与二甲双胍联合应用，但不能作为其替代品。

1.2 用法与用量

常用剂量为餐前60～120 mg/次，3次/d；或遵医嘱。

1.3 注意事项

对该品过敏者、严重外伤患者、重症感染、手术前后、妊娠及哺乳期妇女、糖尿病性昏迷和Ⅰ型糖尿病患者禁用。建议严重肝肾功能不全者减量或慎用。缺血性心脏病、脑下垂体和副肾上腺功能不全、腹泻、呕吐、营养不良患者慎用。高龄和儿童患者慎用。与其它药物联合应用时注意剂量调整。

1.4 贮藏

密闭，遮光，30℃以下保存。

2 仪器

BX53显微镜、SQP电子天平、RTC-TH310洛氏硬度仪、AFS-990原子荧光光度计、BRANSON（必能信）IC系列大容量超声波清洗系统、HS841-3恒温干燥箱、LC20A高效液相色谱仪。

3 试药性状

迪方那格列奈片（国药准字H2005 8910；规格：60 mg ×12片×2板/盒，批号：20151101、 20151102、20151103）该品为白色或类白色片。试验用水为纯化水；其他化学试剂均选优级纯。

4 鉴别

4.1 水分

根据水分测定方法进行测定，结果均在规定范围内（不得超过0.5%），见表1。

4.2 硬度

随机取3批样品中的21片那格列奈片，测定其硬度并统计，结果为3.8～4.9 kg，（4.28±0.472）kg，符合要求。

4.3 重金属

准确称取1 g该品，依法（中国药典2015年版一部）检查，重金属在所选3批样品中的含量均不超过0.002%，见表2。

4.4 精密度试验

精密称取那格列奈原料0.5 g，加60%乙腈定容到500 mL，制成1.0 mg/mL的供试品，稀释供试品，在0～400 mg/L浓度范围内选取6种不同浓度的供试品稀释液与其对应的峰面积进行线性回归计算，得出方程：A=12.897X+0.2284（r=0.9999，n=6）， 49～295 mg/L范围内那格列奈线性关系良好。精密量取在“线性关系”内的溶液，连续6次进样，10 μL/次，记录峰面积，RSD为0.30%，表明精密度良好。

4.5 含量及有关物质测定

在乙腈-磷酸盐作为流动相，1 mL/min的流速下，进样10 μL供试品，考察其色谱图，以214 nm的波长进行检测，那格列奈的主峰与其他相关杂质分离较好。那格列奈甲酯作为生产过程中可能作为杂质被引入的中间体，不同保留时间下，两者完全分离[2-3]。

取供试品溶液1 mL，用60%乙腈溶液将其分别稀释成100 mg/L、10 mg/L，每次向液相色谱仪中注入10 μL样品进行对照，调节对照色谱峰，校准检测灵敏度。最后注入10 μL供试品溶液，记录并根据回归方程计算有关物质的含量。检测结果见表3。

4.6 重复性试验

取单批次那格列奈供试品，按以上方法，单独测定6份，每片中那格列奈含量分别为99.65%、99.67%、99.64%、99.68%、99.67%、99.62%，平均99.7 mg/g，RSD为0.4%，有良好的重复性。

4.7 稳定性试验

取线性关系下的那格列奈溶液，稀释成高、中、低（680，150，15 mg/L）3个浓度，在10 h内，每2 h别进样，以峰面积变化考察样品稳定性，RSD为0.72%。说明该品在10 h内稳定较好。

4.8 样品测定结果及限度

依照标准方法测定3批共9个样品，结果见表4。

5 现代药物分析技术对药物安全性的评价

很多学者通过先进的技术手段对那格列奈中存在的相关物质进行研究分析：孙晓娟等[4]学者采用采用DB-WAX毛细管柱，在不同温度下测定药品中丙酮、甲醇、乙酸乙酯及三氯甲烷等可能存在的有机溶剂的残留量，在线性关系和回收率良好的前提下，完全分离了4种残留溶剂，方法灵敏度高、准确性好，可操作性强。通过技术的不断发展，那格列奈各项指标的分析将逐步完善，对提高药物的安全性大有帮助。

6 需解决的问题

目前，将那格列奈通过物理手段处理以及加入其它辅料制成分散片、软胶囊、缓控释制剂等剂型能明显改善其水溶性差、药效短、气味差等问题，但并未解决，在今后的药物研发中仍需在选择载体材料，提高载药性能及优化生产工艺等方面进行突破[5]。那格列奈對心脏和血管平滑肌细胞K+通道的亲和力较低，迄今的研究显示对心血管系统无明显劣性影响，但对那格列奈的评估，包括其安全性，疗效及如何防治防治及严重并发症等问题，尚需更多更全面的临床研究及完善的调查。

7 小结

据近年的研究发现，无论是单独用药还是与其他降糖及心血管药物联用，那格列奈的临床疗效均可稳定发挥，表现良好。那格列奈在治疗糖尿病的过程中可以根据实际需要与其他药物合理组合，充分发挥其作用机制，达到治愈效果最优，发挥其最大疗效。目前那格列奈相比磺脲类，能刺激胰岛素第1时相分泌，快速降糖，有效的预防高胰岛素血症，减少低血糖发生，安全性较好，但必须在基础血糖正常时使用，适合餐时服用，否则，餐后血糖不会下降到正常水平，无法有效控制病情[6]，限制了此类药物的使用。该文主要通过实验研究那格列奈产品中的主要成分，并通过科学的实验方法提高其质量检验的标准，优化了部分检测方法，通过实验数据分析，该方法能更好的控制药品质量，提高对药物产品的安全性检定的要求，且新技术的引用可为今后的药品检验提供良好的参考，作为研发新药的参考资料，并能创造较好的经济效益、社会效益。

[参考文献]

[1] 顾晨晨，徐朝晖，阮克锋，等.2型糖尿病治疗药物那格列奈的研究进展[J]. 中国新药与临床杂志， 2014（2）：81-85.

[2] 何笑荣， 胡欣， 闫小燕，等.高效液相色谱法测定那格列奈含量及其有关物质[J].中国医院药学杂志，2005，25（1）：48-50.

[3] 张翠兰. 高效液相色谱法测定那格列奈胶囊的有关物质[J]. 安徽医药， 2015（12）：2310-2313.

[4] 孙晓娟， 廖声华， 费梦莹，等. 毛细管气相色谱法测定那格列奈中有机溶剂的残留量[J]. 海峡药学， 2013， 25（5）：35-37.

[5] 任国飞. 那格列奈新剂型研究进展[J].中国药业，2014（16）：127-128.

[6] 李笔，马萍，钟媛，等.糖尿病治疗药物的研究进展[J]. 山东医药， 2013， 53（42）：106-108.

（收稿日期：2016-09-08）