中药提取物对溃疡性结肠炎黏膜屏障的研究进展

杨小兰，胡美，崔德军，刘琦

（贵州医科大学附属人民医院消化科，贵州贵阳550002）

--综述--

中药提取物对溃疡性结肠炎黏膜屏障的研究进展

杨小兰，胡美，崔德军，刘琦

（贵州医科大学附属人民医院消化科，贵州贵阳550002）

溃疡性结肠炎为慢性腹泻的主要病因，是内科常见病、多发病和难治性疾病。UC病因和发病机制仍不清楚，缺乏特异有效的药物。近年来，随着现代分子生物学技术和药理学研究进展，从我国特有的中医药中探寻中药有效成份治疗UC的研究越来越多。研究发现中药提取物具有促进肠上皮细胞增殖分化、抑制凋亡、调节免疫、调节肠道微生态等多种生物学作用。但其研究结果不完全一致。本文对中药提取物对UC肠黏膜屏障的作用及机制做一报道。

肠黏膜屏障；溃疡性结肠炎；中药提取物；肠道菌群；信号通路

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis,UC）是一种病因不明且反复发作的慢性肠道炎症性疾病，严重影响病人身心健康和生活质量，已被世界卫生组织列为现代临床难治疾病之一。其病因尚不明确。临床上主要表现为腹泻、腹痛和黏液脓血便。已证实肠黏膜屏障与UC的发生发展密切相关。肠黏膜屏障主要是指由不断更新的肠上皮细胞为结构基础构成的消化道屏障。它是微生物与肠腔内环境的第一道屏障，其高度的选择渗透性保证了机体内外环境物质交换的平衡。目前治疗UC的西药（包括氨基水杨酸类制剂、激素、免疫抑制剂及生物制剂）治疗效果不理想，且不良反应较多。中药是我国特有的医药资源。如今学者们把更多的目光投向了安全性高、来源广泛、毒副作用小而神秘的中草药,希望能从中找到新的治疗UC的有效药物。近年来，随着现代分子生物学技术和药理学研究进展，从中医药中探寻中草药中有效成份治疗UC的研究越来越多。其研究结果不完全一致，现将其整理，做一关于肠黏膜屏障作用方面的综合报道。

1 肠黏膜屏障

肠道黏膜屏障对肠道屏障功能完整有重要保护作用，可以有效的防止肠道内潜在的病原菌及毒素经肠腔侵入机体，保持肠道稳态。它由机械屏障（又称肠黏膜上皮屏障）、生物屏障、免疫屏障和化学屏障四个部分组成。

机械屏障主要由肠上皮细胞及细胞间紧密连接构成，是机体抵抗有害物质侵入非常重要的防线。肠黏膜上皮细胞主要包括有杯状细胞、吸收细胞及潘氏细胞等。肠黏膜机械屏障结构的整体性离不开细胞间的连接方式（紧密连接、缝隙连接、黏附连接和桥粒）。其中起着关键作用的是紧密连接。咬合蛋白（Occludin）和紧密连接蛋白（Claudin）是紧密连接的重要组成部分，控制着大分子物质的跨膜运输和离子通道的开放。此外，肠黏膜上皮具有抵御细菌损害的作用，上皮细胞参与机体免疫应答，表达促炎症基因、分泌细胞因子和募集炎症细胞到黏膜损伤处[1]。

化学屏障由肠黏膜上皮细胞分泌的黏液、消化液以及肠腔内常驻菌群产生的抑菌物质构成，具有强大的抑菌和杀菌作用，有效避免了机械与化学因素引起的黏膜损伤。大部分肠道黏液由杯状细胞分泌，其中黏蛋白2（Mucin2,MUC2）是结肠黏液屏障的主要成分[2]。

免疫屏障由肠相关淋巴组织及分泌型免疫球蛋白构成，通过抗原识别引起机体免疫应答，从而保护机体。分泌性免疫球蛋白A（Secretory immunoglobulin A，sIgA）是肠道分泌最多的免疫球蛋白，它可以黏附在肠黏膜的表面，抵御病原菌的黏附定值[3]。细胞因子、免疫细胞是免疫系统中重要的部分，可介导炎症反应，参与免疫细胞分化发育，调节免疫反应，刺激造血功能及参与组织修复等。

生物屏障是指机体肠道内正常寄生的菌群。肠道菌群在肠腔内形成三个生物层（深层、中层、表层）。深层为紧贴黏膜表面并与黏膜上皮粘连形成细菌生物膜；主要是乳酸杆菌和双歧杆菌，为肠道共生菌。中层为粪杆菌、消化链球菌和优杆菌等厌氧菌。表层为大肠杆菌、肠球菌等需氧和兼性需氧菌。深层菌和中层菌均是肠道的优势菌群，具有营养和免疫调节作用。表层菌群是非优势菌群，特定条件下具有侵袭性，可致机体发生疾病。肠道菌群不仅可以促进食物消化、代谢产酸，降低肠道pH，利于钙铁等吸收，还合成多种维生素，如维生素K、B族、泛酸等。同时肠道菌群可直接产生细菌素、毒性短链脂肪酸、降解病原体毒素等杀死或抑制外来菌，也可间接刺激宿主免疫及清除机能，发挥防御病原体侵犯作用。

2 UC与肠黏膜屏障损害发病机制

UC属于炎症性肠病，目前对于其具体发生机制不明；认为环境因素作用于遗传易感者，在肠道菌群的参与下，启动了肠道免疫系统及非免疫系统，最终引起持续过强的异常免疫反应。随着人们生活水平的提高，环境、饮食结构改变等容易影响肠黏膜机械屏障、化学屏障、免疫屏障和生物屏障功能。在感染等攻击因素下导致肠黏膜发生过强的免疫反应，导致肠黏膜持续的炎症存在。

各种有害因素通过损害肠黏膜的机械屏障对UC的发生发展具有重要作用[4]。张续乾等[5]研究UC患者结肠黏膜组织发现，UC结肠黏膜Occludin、闭合小带蛋白-1（Zonula occludens-1,ZO-1）蛋白和mRNA表达均较正常有显著降低。推测ZO-1和Occludin的表达下调，引起肠黏膜机械屏障功能受损，肠黏膜通透性增加，参与了UC的发生。

MUC2的破坏和缺失对肠道内黏液层功能障碍起着关键性作用。Johansson等发现，MUC2黏蛋白缺陷的小鼠表现出了类似人类UC的便血、腹泻、体重下降等症状[6]。其可能机制是MUC2黏蛋白糖基被某些细菌分泌的外切核苷酶将糖基切断，及MUC2黏蛋白网状结构遭到破坏，以致肠道黏膜表面正常的内黏液层结构无法形成[7]。

白细胞介素（Interleukin,IL）、肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor-ɑ）等炎症因子在UC的发病中起着重要作用。研究表明，IL-1、IL-6、IL-8和TNF-ɑ等促炎因子是公认的参与UC发病的细胞因子，IL-4、IL-10等为抗炎因子，两者的失衡导致机体免疫系统紊乱，产生炎症和毒性反应，从而使机体结肠黏膜发生病理损伤，形成溃疡，参与了UC的发病[8]。促炎因子和抗炎因子的失衡在UC的发病中占重要作用，而Ⅰ型T辅助细胞（T helper cell 1,Th1）和Ⅱ型T辅助细胞（T helper cell 2,Th2）之间的平衡决定了促炎因子和抗炎因子之间的平衡[9]。TH1主要介导细胞免疫，TH2则主要介导体液免疫，正常情况下二者处于动态平衡之中，相互调节，共同决定机体免疫反应是否发生及免疫反应的类型。目前研究证实了UC发病是以TH2细胞占优势的免疫异常结果。研究表明UC患者肠道内的微生物数量可能会增加，但菌群的多样性减少。致病菌与优势菌比例改变，优势菌群中双歧杆菌、乳酸杆菌及产丁酸菌的比例下降，多数致病菌在UC肠道数量增多，且从路过菌变成定值菌或在肠道内发生易位，通过自身的侵袭性或者分泌毒素增加肠上皮通透性，降低肠黏膜完整性，致使大量炎症因子产生，参与UC发病。

3 中药提取物对UC肠黏膜机械屏障的影响及机制

肠黏膜机械屏障的完整对机体至关重要。修复肠黏膜机械屏障功能一直是治疗UC的关键。实验研究证实了中药提取物在维持肠黏膜机械屏障具有多靶点作用的优势。陈建等[10]研究发现黄芩苷能上调肠上皮细胞ZO-1 mRNA及蛋白的表达,并能抑制紧密连接蛋白ZO-1结构破坏。黄芩苷还可以促进肠上皮细胞增殖，抑制其凋亡及炎症因子IL-6和TNF-α的分泌,并能提高该细胞的迁移能力。猴菇多糖也可促进紧密连接相关Occludin、Claudin及ZO-1基因mRNA表达，增加肠Occludin、Claudin及ZO-1表达，缓解屏障功能的损害[11]。而白头翁醇提取物不仅可上调肠上皮细胞紧密连接蛋白Occludin的表达,还降低结肠组织TNF-α含量、提高IL-10水平,抑制内毒素通过结肠组织紧密连接进入体循环[12]。小檗碱也可能通过调控Toll样受体（Toll like receptors,TLR）信号通路，降低肠道内IL-6、TNF-α、TLRmRNA表达，抑制ZO-1、Occludin、Cladin表达水平下降，保护肠黏膜屏障[13]。

4 中药提取物对肠黏膜化学屏障的作用

化学屏障在UC中研究相对较少，但仍有着重要作用。结肠柱状上皮细胞及杯状细胞分泌的黏蛋白对肠道内黏液层功能起着关键性作用，进而影响肠黏膜屏障功能。中药提取物枸杞多糖干预后可发现肠上皮内淋巴细胞、杯状细胞数量明显增加，且有向肠内层移动趋势[14]。杯状细胞增加，黏蛋白分泌增多，肠道内黏液层不易破坏，抑制肠腔内细菌及有害物质进入肠黏膜，减少肠黏膜的破坏而治疗UC。

5 中药提取物对肠黏膜免疫屏障的影响及相关机制

免疫因素一直是UC发病机制的研究热点，现临床上治疗UC的常用药物氨基水杨酸类机制之一就是抑制机体免疫反应。TNF-α单克隆抗体对传统治疗无效的活动性UC有效。但这些药价格昂贵，且有一定的不良反应，限制其广泛应用。中药是我国重要宝藏，其来源广泛、价格适中。经大量的实验研究证实，中药提取物可通过调节免疫细胞、细胞因子和细胞通路等多靶点调节免疫，增强机体抵抗力。

5.1 细胞因子细胞因子作用于炎症介质，介导了肠黏膜持续的炎症，是UC患者基本病理学改变。减少促炎因子，增加抗炎因子是治疗UC的有效方法。臧凯宏等[15]通过黄芪多糖治疗UC大鼠，发现大鼠结肠组织中炎症因子IL-1β和TNF-α的水平降低，血清D-乳酸和二胺氧化酶含量减少，这表明黄芪多糖可能通过减少结肠组织促炎因子的释放，改善肠道黏膜屏障功能，推测其对UC有一定的治疗作用。于丰彦等[16]也通过实时定量PCR法检测发现浓度为20μmol/L和40μmol/L的黄芩苷可以明显降低促炎因子IFN-γ、IL-5、IL-6等细胞因子的水平，升高抗炎因子IL-4、IL-10及转化生长因子-β1水平，通过调节促炎因子与抗炎因子的平衡来缓解溃疡性结肠的炎症反应。

5.2 免疫细胞免疫细胞在免疫反应中占有重要作用，是免疫系统中重要组成部分。免疫细胞受体表达异常，各免疫细胞间比例失调常导致机体异常的免疫反应。蒲爱民等[17]用姜黄素治疗葡聚糖硫酸钠（Dextran sodium sulfate, DSS）诱导的小鼠UC。发现姜黄素可显著降低小鼠疾病活动指数评分（Disease activity index,DAI）。与DDS组比较，姜黄素干预组结肠组织黏膜完整、无断离、裂解，肠上皮细胞和腺体排列较规整，黏膜下基质淋巴细胞浸润减少。应用流式细胞分析结肠上皮内淋巴细胞亚群，CD8αα和TCRγδ亚群比例升高；CD4亚群比例降低。推测姜黄素可通过调节结肠上皮内淋巴细胞亚群变化来治疗UC，但具体机制需要进一步研究。周泠等[18]通过动物实验，发现香菇多糖可干预大鼠外周血淋巴细胞中CD3+、CD4+、CD8+水平,CD4+/CD8+比值以及结肠组织中IL-4、IL-10水平明显升高，结肠组织中TNF-α、IL-2水平明显降，结肠组织炎症明显减轻、溃疡明显改善。张大鹏等[19]也发现四君子汤总多糖和四君子汤去蛋白多糖可上调肠黏膜TOll样受体4蛋白表达，增加CD19+细胞比例，提高小鼠肠sIgA浓度，加强肠黏膜免疫屏障。Li YH等[20]用小檗碱治疗小鼠UC，发现小檗碱显著改善了小鼠DAI、结肠缩短、结肠组织损伤、ZO-1和Occludin蛋白表达的减少。同时小檗碱治疗明显减少结肠中DSS上调的Th17相关细胞因子（IL-17和ROR-γt）mRNA。第一次证明小檗碱通过抑制Th17反应降低慢性复发性DSS诱导的结肠炎的严重性。这支持小檗碱在治疗慢性UC具有临床功效的可能性。

5.3 细胞信号通路细胞间信号通路介导外界刺激进而引发一系列病理生理效应，决定着细胞的功能和命运，控制着生物的生长、发育并参与疾病的发生发展。研究表明，肠黏膜细胞的增殖、分化，以及细胞因子及炎症介质的表达均与细胞信号通路密切相关。近年来，大量研究表明中药具体成分或其提取物可能调控细胞间信号传导通路而影响肠黏膜细胞的增殖、分化以及相关细胞因子、炎症介质的表达。正常情况下，NF-κB在胞质中以无活性的形式存在。通过膜受体介导，一些胞外信号可激活NF-κB促进多种炎症因子和介质（TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-8、诱导型一氧化氮等）的分泌，进而产生了机体炎症反应。中药提取物（黄芩苷[21]、西红花酸[22]）可能抑制结肠黏膜组织NF-κB信号通路激活，调节炎症反应，使肠道损伤以达到治疗UC的作用。促分裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase, MAPK）信号通路经三级酶促级联反应最终激活MAPK，后者再激活c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK）、细胞外调节蛋白激酶1/2（Extracellular regulated protein kinases1/2,ERK1/2）和p-38三条主要途经，进一步激活转录因子c-fos和c-Jun，并促进其转入细胞核，形成转录因子AP-1，调控炎症因子（TNF-α、IL-1、IL-6等）的转录，引起肠道炎症反应的发生。何双艳等[23]通过动物实验，发现姜黄素可以改善DSS诱导的小鼠UC症状和小鼠组织学评分，结肠组织中TNF-α含量下降，结肠黏膜组织p38MAPK的磷酸化产物表达减少。其机制可能是通过抑制p-38MAPK信号通路，减少TNF-α等促炎因子的释放，从而减轻肠黏膜炎症损伤而发挥治疗UC的作用。González-Mauraza等[24]也发现豆科植物Retamamonosperma（RmE）中黄酮类化合物可能通过减弱中性粒细胞浸润和p38MAPK、NF-kB信号通路下调促炎因子COX-2和一氧化氮合酶（Inducible nitric oxide synthase,iNOS）蛋白水平，从而具有对抗大鼠急性UC炎症作用。PI3K-AKT信号通路可维持肠上皮细胞正常代谢，修复损伤的肠黏膜，并调节细胞因子（TNF-α、IL、IFN等）的释放。赵海梅等[25]通过黄芪多糖治疗大鼠UC发现。较模型组而言，黄芪多糖组大鼠结肠黏膜组织中p-Akt、PI3K、p-Akt/Akt蛋白表达均明显下降，推测黄芪多糖可能通过调控PI3K/Akt信号通路实现UC治疗作用。Wu X等[26]也发现牛蒡果中主要成分牛蒡苷元可通过PI3K-AKT信号途径抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（Mammalian target of rapamycin complex 1,mTORC1）的激活，同时破坏该复合体的稳定性，进而抑制TH1及TH17细胞分化，降低IL-17A+CD4+和IFN-γ+T细胞的比例，抑制相关转录因子和细胞因子表达，以此发挥治疗UC的作用。已证实PI3K-AKT-mTORC1信号途径也可调节自噬的发生[27]。据此，推测牛蒡苷元可能通过该通路调节肠黏膜细胞自噬的发生，当然这需要实验验证。此外，Wang等[28]发现汉黄芩素可预防LPS诱导Caco-2细胞中TLR4-MyD88介导的炎症反应，以此维持正常肠黏膜屏障功能。

6 中药提取物对肠黏膜生物屏障的影响

近年来，肠道微生态已成为研究的热点。提高UC患者肠道内优势菌群比例，增加菌群多样性，维持肠道微生态平衡是改善UC患者病情的重要辅助手段。研究表明，中药提取物可增加肠道内优势菌群。Guo等[29]发现红参和薏仁提取物可促进益生菌（乳杆菌、双歧杆菌等）生长，抑制病原菌（埃希氏菌、葡萄球菌和沙门氏菌等）生长，可改善三硝基苯磺酸诱导的大鼠UC的肠道菌群失调和腹痛、腹泻等结肠炎症状。梁金花[30]也发现中药黄芪多糖可使大鼠结肠内双歧杆菌、乳酸杆菌数量增多，肠球菌及肠杆菌数量减少，表明黄芪多糖可调节溃疡性结肠炎大鼠的肠道微生态失调作用。而张韧[31]发现低剂量黄芩苷（1.25 mg/mL）能促进肠道乳杆菌的生长，同时其还可能调节肠道形成新的、更加稳定的细菌群落结构。但不是剂量越高效果越好，他们发现长期使用高剂量的黄芩苷（2.5 mg/mL）可出现类似林可霉素组菌群失调现象和肠道损伤表现。这表明黄芪苷对肠道微生态有调节作用，其低剂量可促进益生菌生长，但是高剂量却可产生菌群失调，这提示临床用该药需要慎重选择剂量和浓度。

7 总结与展望

中药提取物不仅可促进肠上皮细胞增殖分化、抑制凋亡，而且可降低抗炎因子和增强抑炎因子数量、调节免疫细胞和肠道微生态等。还可能具有调节自噬作用。中药提取物在多个层面通过不同机制发挥治疗UC的作用。相对于西药，中药提取物具有多靶点、多层面和多方面的优点，从整体上治疗UC。但对中药提取物作用机制的研究仍不够深入、系统。同时中药提取物成分仍然较为复杂，实验研究时各成分之间是否相互影响尚不明确。相信随着现代分子生物学和药理学等进一步发展，将会全面揭示中药提取物治疗UC的具体机制，达到对中药提取物治疗UC活性成分及其作用机制进行精准研究的目的，最终得益于临床。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2017.24.090

贵州省科技支撑计划资助项目（社会发展攻关）[黔科合SY字（2013）3030号]；贵州省卫生计生委科学技术基金项目[gzwjkj2016-1-004]

崔德军，E-mail：hxcuidj@163.com