乳腺癌骨转移瘤疗效评估的影像学进展

王明瑶， 华佳

·综述·

乳腺癌骨转移瘤疗效评估的影像学进展

王明瑶， 华佳

骨骼是乳腺癌常见的转移部位。为了延长乳腺癌骨转移患者的生存期，提高其生存质量，对其进行及时的疗效评估至关重要。影像学检查具有非侵入性、可重复性和适用性广等独特的优势，被广泛运用于临床诊断。近年来随着影像技术的不断发展，人们对骨转移的检测及疗效评估有了更进一步的认识及提高。本文主要对评估乳腺癌骨转移的影像学检查方法进展进行综述。

骨转移； 乳腺肿瘤； 影像学； 疗效评估； 磁共振成像

骨骼是乳腺癌常见的转移部位，超过50%的乳腺癌复发患者首发转移为骨转移，70%死于乳腺癌的患者被证实患有骨转移[1]。早在1889年Paget就提出了骨转移与乳腺癌之间可能存在联系，并创造性地提出了quot;种子与土壤quot;的假说，来解释骨骼中肿瘤细胞的选择性分布与增殖现象[2]。近期研究发现，红骨髓内丰富的血供，种类众多的黏附分子，低氧、低PH值和细胞外高钙的环境，为肿瘤细胞的定植、休眠提供了良好的栖身之所[3]，为转移灶的形成提供了必要的环境条件。

骨转移一旦发生，不仅会使患者的生存质量会受到严重影响，还会导致疼痛、病理性骨折、贫血和脊髓神经压迫等一系列骨相关事件(skeletal-related events，SREs)的发生[4-5]。Liede等[4]进行的一项流行病学研究表明，早期乳腺癌骨转移患者在确诊骨转移后的中位生存期仅为1.6年。有研究显示，在仅有骨转移的乳腺癌患者中，激素受体阳性组的中位生存期为65个月，而HER2阳性和三阴性组的中位生存期为40个月[6]。这意味着若想要尽可能长期保持患者良好的生存质量，控制骨转移至关重要。对骨转移的治疗以系统治疗为主，包括内分泌治疗、化疗、双膦酸盐、单克隆抗体及其他支持性治疗，辅以局部放疗及手术治疗，以达到缓解症状、抑制肿瘤生长转移和延长无症状生存期的目的[7]。

为了有效管理骨转移患者，运用一致的、可重复的、可靠的手段对疗效进行评估至关重要。这些手段包括临床评估、肿瘤标志物以及影像学评估。其中，影像学检查因其具有非侵入性、可重复性和适用性广等独特的优势而被广泛应用于临床，尤其是近年来随着影像技术的不断发展，人们对骨转移的检测及疗效评估有了更进一步的认识及提高。

影像学方法

1.骨扫描

骨扫描依然是目前检测骨转移灶的主要方式，通过99mTc-MDP与骨组织特异的化学吸附原理显像[8]。平面骨扫描在骨转移灶检出方面因其极高的灵敏度而具有很高的实用性。

然而，骨扫描对于骨转移疗效的评估具有一定局限性。首先，99mTc-MDP显示骨骼的成骨活性[9]，而非转移灶的活性，因此骨扫描无法对骨转移灶进行直接的疗效评估。此外，骨扫描还存在“闪烁现象”。有些既往被骨扫描检测到的病灶会在复查时表现出暂时性的浓聚范围增大，而这些患者在之后的随访中被证实为治疗有效。“闪烁”现象还包括出现与骨转移灶表现类似的新发病灶；诸如此类问题将会给临床治疗方案的选择带来一定的困惑。为了克服这一困难，有学者建议经过一个阶段后复查骨扫描，此时出现的新发病灶才能够成为疾病进展的指标，但这无疑影响了疗效评估的及时性[10]。“闪烁”现象平均在治疗开始后3.3个月时出现。如6个月后“闪烁”消退，示踪剂摄取减少，则表示治疗有效[11]。但实际上，骨扫描确认病情好转(相对于病情稳定、进展而言)的能力极为有限，因为成骨活性的恢复需要很长的过程，这限制了骨扫描的时效性。

骨扫描的局限性会导致患者过多地接受与其病情无益的治疗，延误患者改用其他可能有效治疗的时机。2014年欧洲临床肿瘤协会年会(ESMO)提出的指南和NCCN于2016年更新的指南都不建议将骨扫描用于骨转移瘤的疗效评估[12-13]。

2.CT

CT具有良好的骨皮质和骨小梁分辨力，因此成为评价骨转移(尤其是肋骨转移)较好的影像检查手段[8]。CT可通过调节窗宽窗位获得专门的骨窗，还可以通过三维重组从多平面观察骨骼，从而更清晰地显示出骨转移灶。

RECIST标准建议，当骨转移灶存在明确的软组织成分时，CT可被用于临床试验中的骨转移疗效评估，但其适用范围有明确的限制[14]。前列腺癌工作组2(the prostate cancer workgroup 2，PCWG-2)提出了CT在临床试验中评价骨转移疗效的适用范围和运用方式，并在最近的临床试验中得到验证[15]，但可运用于乳腺癌的类似标准尚未出现。MDA标准认为[16]，骨转移灶内的骨化现象可以作为疗效评价的一种方式，溶骨性病灶的成骨性改变可能预示着病情的好转。依据MDA标准，新的成骨性病灶在没有其他病情进展的证据时，不应被归类为quot;进展quot;。然而，这些标准并未将进行骨保护药物治疗的患者囊括在内，这就将大部分患有骨转移的患者排除在外，因为一旦发现骨转移，双磷酸盐制剂是常规用药。运用双能球管的能谱CT在骨转移的检出方面具有潜能[17]，但尚未有将其运用于疗效评价的文献报道。

3.PET-CT

PET技术基于高度恶性肿瘤病灶葡萄糖代谢增高的原理，通过局部葡萄糖代谢活性的改变直接探知肿瘤病灶[8]，因而与间接显示骨转移灶的骨扫描相比具有较高的敏感度、特异度和符合率。PET-CT能够很好实现功能影像与解剖影像同机融合，利用同机CT数据对PET图像进行衰减校正，利用CT图像进行定位，可同时获得功能、代谢和精细的解剖信息，提高了对病灶进行解剖定位的能力，较PET在诊断骨转移瘤方面，具有更高的灵敏度和特异度[8,18]。相对单纯形态学影像方式而言，PET-CT的潜在优势在于显示代谢活动的改变，这可能早于单纯CT能观察到的形态学改变。

18F-FDG可用于评估包括乳腺癌在内的任何促进糖代谢的恶性肿瘤，也可用于转移灶的疗效评估。可提供骨转移灶最大标准化摄取值是18F-FDG-PET的一大优势，这为不同研究提供了衡量疗效的尺度。Tateishi等[19]和Huyge等[20]研究发现标准化摄取值的减少预示着更长的缓解持续时间和更长的无进展生存期。

显然，运用PET-CT进行的骨转移灶评价只适用于示踪剂摄取阳性的患者，对FDG摄取正常的病灶无法评价，而有研究显示这类患者的比例高达42%[21]。此外，与骨扫描相似，18F-FDG-PET也可能在内分泌治疗后出现“闪烁”现象，而这与侵犯骨髓的肿瘤细胞很难鉴别，可能导致假阳性结果。因此，英国国家健康和临床研究所(national institute of clinical and care excellence，NICE)不建议使用PET-CT进行疗效评估[22]。 而最新的欧洲指南强调了骨转移的疗效评估并提到：有一些小规模的实验报告了PET-CT在骨转移疗效检测中的作用并展示了其潜在的可能性，但其真正的临床应用价值仍待前瞻性研究进一步证实[23]。

4.MRI

MRI因其出色的软组织分辨力及日趋完善的多种功能成像而被临床广泛应用于对各种疾病的影像诊断及疗效评估，同时也是检测骨髓腔转移灶及其周围组织结构侵犯程度的最佳影像学手段。MRI对骨转移灶的检出具有很高的敏感性，因为病灶处转移沉积物引起的MRI信号改变早于病理性骨质沉积在骨扫描上表现出的浓聚异常[11,24-25]。

MRI的关键性优势在于除常规序列外，还可以通过多样化的特殊序列从多个方面，如骨髓细胞密度(DWI)、血运情况(动态对比增强MRI)等，对骨骼及骨髓病灶进行直接评估[26]。如在单次检查中将各种序列综合运用，则能对骨转移疗效进行形态学及功能学(甚至定量)的综合评估。此外，MRI还具有多区域甚至全身扫描及无电离辐射的优势。

多篇Meta分析表明，MRI在骨转移灶检出方面的表现可以与FDG-PET相媲美，二者都比骨扫描和CT更为精确[27-29]。全身范围的筛查很大程度上归功于新兴的全身DWI(WB-DWI)技术[30]。Li等[29]研究表明，与PET/CT相比，WB-DWI在病灶检测方面具有相似的敏感度(89.7% vs 89.5%)和特异度(95.4% vs 97.5%)。

之前MRI对乳腺癌骨转移的疗效评估只局限于常规MRI信号变化及形态学改变，然而目前为止，对于MRI评价骨转移灶疗效的形态学标准尚未形成定论，因此将形态学MRI作为骨转移病灶评估常规手段的临床证据仍不够充分。

最新研究表明，定量的动态对比增强MRI(DCE-MRI)和DWI能够比非定量技术更早观察到肿瘤在治疗过程中的变化。肿瘤灌注情况的变化会引起DCE-MRI中各项参数的改变，而肿瘤细胞死亡引起的肿瘤体积缩小，会以转移沉积物表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)值增加的形式表现在DWI上，这些功能学变化比形态学变化发生更早，更具有特异性[11,31]。

DCE-MRI：能够反映血管的基本生理特性，可用于评估抗肿瘤血管生成药物的疗效。常规静态图像所显示出的肿瘤形态学特性停留在半定量水平，而对注入对比剂的动态追踪则可获得与肿瘤组织内血供情况相关的定量信息[31]。

临床前实验表明，DCE-MRI可对骨转移的疗效进行早期评估。基于乳腺癌骨转移、前列腺癌骨转移鼠类模型的研究证实了DCE-MRI可检测出抗血管生成药物的早期疗效[32-33]。

在一项纳入了15例乳腺癌骨转移病例的前瞻性研究中[34]，患者在接受治疗后3周注射后60min内钆剂浓度曲线下初始面积(initial area under the gadolinium concentration curve after the first 60 seconds，IAUGC60)上升(Plt;0.001)，与放疗后表皮生长因子(endothelial growth factors，EGF)介导的的血管生成增多相吻合[35]，而4个月时IAUGC60值下降(Plt;0.001)，表明治疗有效。另一项前瞻性研究纳入了23例有症状的骨转移患者，利用MRI检查评估磁共振引导下聚焦超声波(magnetic resonance-guided focused ultrasound，MRgFUS)治疗的疗效[36]。治疗后3个月时，完全缓解者的Ktrans值有显著变化(ΔKt=52.65 %，Plt;0.01)，而部分缓解者该值无明显变化(ΔKt=11.39 %，Pgt;0.01)。Ferl等[31]曾提出，Ktrans、Vp和Ve是三个通过DCE-MRI得到的关键参数，其中Ktrans可量化反映治疗导致的灌注、血管密度以及血管渗透性的变化，常用于肿瘤疗效的评估。然而在乳腺癌骨转移方面，仍需要更多的临床试验对这一观点进行进一步的探索。

DWI：可以在不借助对比剂的条件下，以SE序列为基础，施加扩散敏感因子(b值)不同的扩散敏感梯度，计算获得组织水分子的扩散性，如ADC值。通过DWI可以得到定量的ADCmap图像和(不同b值)定性的DWI图像。对高b值的DWI 图像进行最大密度投影(MIP)重组并采用图像翻转技术，可获得与PET图像肉眼感官类似的“类PET”图像，能够较清晰地显示出全身病灶的分布情况[26]。

DWI可以观察组织内水分子在微观层面的运动状态。ADC值反映了细胞水平水分子的自由活动度，由组织结构性质决定。肿瘤细胞增殖造成的细胞密度增高会降低ADC值[37]。在进行治疗后，细胞死亡和凋亡导致的细胞膜崩解会提高细胞外组织含水量进而提高水分子的扩散度[38]。

随着技术进步，DWI的实用性得到了提升[39]。WB-DWI在骨转移的发现和疗效监测方面表现出了不俗的潜力[39-41]。在高b值的WB-DWI图像上，浸润性或溶骨性的骨转移灶呈现弥漫或局限的高信号，与正常骨髓组织的低信号背景形成对比。应当注意的是，运用WB-DWI进行转移灶的检测时，需要与形态学序列图像相结合，以避免失误[42]。一项近期的Meta分析表明，WB-DWI的高敏感度是通过牺牲其特异度来达到的[29]。

多项临床前试验和小规模临床试验都表明WB-DWI可作为评估骨转移疗效的有效手段[43-45]。一项纳入35例骨肉瘤患者的临床研究证实，治疗有效的患者在化疗后ADC值更高(t=8.995，Plt;0.01)[46]。有研究将WB-DWI运用于骨髓瘤疗效评估，发现95%的缓解者ADC值升高而100%的未缓解者该值下降(P=0.002)[47]，ADC值的变化与实验室指标之间也存在负相关(r=-0.614,P=0.001)。两项针对前列腺癌骨转移疗效评价的小型研究得到了不同的结果[48-49]。前者发现肿块的平均ADC值在激素治疗有效时显著上升，这与PSA缓解结果相一致[49]而后者发现缓解者和进展者都表现出了ADC值得显著升高[48]，表明ADC值无法成为评价前列腺癌骨转移疗效的手段。然而在乳腺癌骨转移方面，尚未有足够的病例报告证实Padhani和Blackledge所提出的MRI在这方面的效用[42,50]。

有观点认为，对于生物组织而言，水分子的运动主要有两方面：其一，水分子的扩散运动，即布朗运动，它与组织的物理特征有关，可用于描绘组织的特性；其二，毛细血管网中血流的微循环，即灌注。毛细血管网的伪随机性器官分布，导致ADC值综合了布朗运动和血流灌注成分，所以在体ADC值测量结果往往较扩散系数D(DC)偏高[51]。

1986年，Bihan等首先提出基于体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion imaging，IVIM)的DWI成像方法，分别量化其中的扩散运动成分和血流灌注成分，将其运用于中枢神经系统。Gaeta等[34]的研究纳入了15例乳腺癌骨转移患者，发现D值在放疗前和放疗后各时间点均有显著变化(Plt;0.001)，不同时间点D*值也有显著变化(Plt;0.001)，表明IVIM能在放疗早期发现肿瘤的活性和血供变化，有望对骨转移的疗效做出早期评估。然而，IVIM对乳腺癌骨转移早期疗效评估的临床数据仍不够充足，需要更大规模的前瞻性研究对其加以进一步证实。

综上所述，若想通过单一影像学手段进行乳腺癌骨转移疗效评价，MRI似乎是最佳选择。最近的一项欧洲癌症研究与治疗机构(EORTC)发布的报告中提到，对于没有实质性肿块的的患者，MRI提供了一种个体适用的疗效评价方案[52]。

肿瘤治疗方案的不断完善延长了许多癌症患者的生存期，增加了患者发生远处转移的可能性，进而造成了骨转移现患病例数的增长[53]，影像技术的进展提高了骨转移诊断及其疗效评估的可靠性，为延长患者生存期、提高患者生存质量作出了重大贡献。虽然，目前尚未有单一的影像学方法能胜任各种情况下对骨转移灶的疗效评估[54]，如仅提供形态学信息的传统CT在及时性上不尽如人意，而具有高敏感度和高特异度的PET-CT存在价格昂贵且辐射剂量较大等问题，但是MRI通过多种序列的综合运用，可以同时获得形态学和功能学信息，且其不产生电离辐射，具有良好的发展潜力，可望其联合其他影像检查在乳腺癌骨转移的疗效评估方面发挥更大作用。

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200127 上海，上海交通大学医学院附属仁济医院放射科

王明瑶(1991-)，女，江苏苏州人，硕士研究生，主要从事乳腺癌骨转移疗效影像学评估研究。

R814.42；R445.2；R737.9

A

1000-0313(2017)11-1200-05

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.11.022

2016-11-04)