聚合物和卵磷脂纳米胶束递药系统的研究进展

李亚子徐书景，2

（1. 河北师范大学生命科学学院，石家庄 050016；2. 河北师范大学旅游学院，石家庄 050016）

聚合物和卵磷脂纳米胶束递药系统的研究进展

李亚子1徐书景1，2

（1. 河北师范大学生命科学学院，石家庄 050016；2. 河北师范大学旅游学院，石家庄 050016）

临床应用中，难溶性药物不仅会严重影响治疗效果，还可能会引起一系列的毒副作用，因此，难溶药物的递药系统成为研究的热点。纳米胶束系统就是目前最有效的递药系统之一，该系统主要由亲水性的外壳和疏水性的内核组成。纳米胶束作为一种纳米尺寸的递药系统具有许多独特的优势，如可有效避免血液循环中药物的提早释放，降低毒副作用、提高靶向性，进一步增加生物对难溶药物的利用度等优势，在难溶药物的递药系统中展现出良好的应用前景。综述了聚合物胶束和卵磷脂胶束的类别、构成、表征及其毒性和药代动力学检测方面的应用研究。

纳米胶束；递药系统；药代动力学

癌症具有起病隐匿、早期诊断难，且侵袭性强、复发转移率高等特点，因此预后较差，在世界范围内死亡率仅次于心血管疾病［1］。在中、低等收入的国家，因患癌症死亡者约占全球的70%。目前由于化疗药物对人体所产生的毒副作用和自身免疫系统的抑制作用以及多药耐药（Multidrug resistance， MDR）的出现，常使作为综合治疗癌症的主要手段之一的化学药物治疗（化疗）法疗效降低、甚至失败。因此，为了保证药物在到达病灶部位时才发挥疗效，避免提前降解及对正常组织或细胞造成伤害，提高药物的利用度和靶向性，逆转MDR，利用纳米给药技术精准治疗癌症已受到广泛的证明和认可［2］。目前，纳米给药系统主要包括纳米粒［3-5］、脂质体［6，7］、胶束［8-12］等。

纳米粒是一种毫微粒类给药系统，它以卵磷脂或三酰甘油等固态的天然或合成的类脂为载体，药物被包裹在类脂核中，其给药体系的粒径10-1 000 nm左右。纳米粒主要适合于亲脂性药物，当然也可通过将亲水性药物酯化等方法制成脂溶性强的药物后，再制备形成固体脂质纳米粒。脂质纳米粒既可用于静脉注射，也可用于口服给药和局部或眼部给药等［13］。

脂质体指的是一种类似生物膜结构的双分子层囊泡，粒径一般在20-1 000 nm之间。纳米脂质体是指粒径在20-80 nm的一类单室脂质体。纳米脂质体具有辅料相容性好、体外释放可控性强、易于大规模生产等优点，且由于粒径小，含有药物的脂质体可有效降低对正常细胞的伤害［14］。但由于纳米脂质体稳定性差、产量低、成本高、价格昂贵等问题的存在，无法满足各领域对纳米脂质体的大量需求，目前其制备技术主要存在于实验室阶段。

纳米胶束是一种新兴技术，与其它载药体系相比，其粒径基本大小在10-100 nm的尺度内，这对于将药物递送到实体瘤部位是非常重要的［15］。研究表明所制备的纳米混合胶束透光率高、稳定性好、粒径小且分布集中，说明卵磷脂制备的混合胶束作为难溶性药物载体具有广泛的应用前景［16］。

纳米粒、纳米脂质体及纳米胶束均能够克服肿瘤的多药耐药、控制药物释放速度及降低细胞毒性，但由于纳米粒与纳米脂质体在存放过程中稳定性差，存在粒径增长或药物降解等现象，并且纳米粒的载药量一般只有1%-5%，这些因素的影响限制了纳米粒和纳米脂质体的应用。纳米胶束具有一些独特的性质，如可增加难溶药物在水中的溶解度、延长血液循环时间，并通过实体瘤的高通透性和滞留效应（Enhanced permeability and retention effect，EPR），在肿瘤病变部位富集，从而实现了对肿瘤组织的被动靶向作用，增加了疗效、降低了毒副作用［17］。本文主要介绍纳米胶束中聚合物胶束和卵磷脂胶束的类别和构成，纳米胶束的表征，稳定性、细胞毒性及体内毒性检测和纳米胶束药物的药代动力学检测方面的研究。

1 聚合物胶束和卵磷脂胶束的种类和组成

1.1 聚合物胶束的种类和组成

嵌段聚合物纳米胶束是由具有亲水基团和疏水基团的两亲嵌段共聚物在水中自组装形成纳米级大小的核-壳形胶束，常将其形成过程称为“自组装”［18］。由于其外壳有亲水性基团，因此不仅具有良好的生物相容性，还能在提高被载药物溶解度的同时逃逸单核巨噬细胞吞噬，而其内核所具有的疏水基团，可使疏水性药物增溶在疏水性核部分，这样即解决了难溶药物溶解度的问题，又避免了因使用聚氧乙烯蓖麻油所带来的过敏反应，使用药更加安全。根据聚合物胶束自组装形成原理的不同，可将其分为嵌段聚合物胶束、非共价键胶束和聚电解质共聚物胶束等［19］。

1.1.1 嵌段聚合物胶束 目前被应用于水不溶性药物的嵌段聚合物胶束，具有亲水性外壳和疏水性内壳，是一种自组装纳米化的胶体粒子，胶束粒径一般在100 nm以下，可以躲避RES系统的吞噬，具有被动靶向的效果，如果在其亲水基团上加上对肿瘤特异性靶向的基团，还会增加主动靶向的功能［20］。Song等［21］基于生物相容性开发了三嵌段共聚物胶束PEG-PLA-PEG，与二嵌段共聚物胶束相比，他们开发的三嵌段共聚物胶束具有更低的细胞毒性，对乳腺癌细胞的靶向性更强等优点。

1.1.2 非共价键胶束 不同种类的聚合物链段之间通过氢键或金属配位的作用可形成较强的非共价键，从而得到一类具有超分子构型的聚合物。非共价键的聚合物材料因其非共价键间的可逆性和高度协同性而具有优秀的功能性和响应性［22］。为了避免嵌段共聚物胶束制备复杂、合成困难以及价格昂贵等方面的问题，沙静以偶氮二异丁腈（AIBN）作为引发剂，经自由基溶液共聚，合成了一系列单体配比不同的双亲性无规共聚物聚［丙烯酸-co-苯乙烯，P（AA-co-St）］，并使其与聚乙烯基吡咯烷酮PVP在水溶液中自组装形成具有超分子结构的胶束。经动态光散射实验表明其粒径大小随着胶束初始浓度及PVP分子量的增大而增大，说明纳米胶束的粒径大小与其胶束浓度和载药量有关［23］。向晓晓［24］利用共价键键合胶束法（NCCM）经聚环氧乙烷［ply（ethyleneoxide，PEO）］修饰所制备的PEO-g-P4VP纳米胶束，具有PEO低毒性、水溶性好和生物相容性好等优点，在此基础上可根据实际需要增加相应的功能。

1.1.3 聚电解质共聚物胶束 利用聚电解质离子结合的性能使荷电药物与聚电解质在复合作用下形成聚合物前药。目前，因为聚电解质含有大分子链段，同时又具备像小分子一样进行电离的特性，所以在稳定组织修复与药物控释体系等领域中取得了巨大的进步。张亚南［25］将所制备的共聚物PMA（Poly（MA-co-LA）-b-PEG）中单元侧链中的羧基和阿霉素（DOX）中的氨基复合制备出了聚电解质复合物，并通过改变L-苹果酸（MA）、D，L-乳酸（LA）的比例，制备出一系列缓释效应明显的三元共聚物，通过体外控释实验表明，所制备的胶束具有明显的缓释效果和pH值与盐浓度的可调控性，说明聚电解质复合物在药物控释体系和环空释放等方面具有广阔的应用前景。

1.2 卵磷脂胶束的种类和组成

卵磷脂混合胶束体系是另一种用来递送难溶药物的胶束系统，近年来被广泛的应用。在卵磷脂混合胶束系统中卵磷脂为两性化合物，其所使用的离子型或非离子型表面活性剂本身的电荷、极性、饱和状态等都会影响到胶束的增溶作用［26］。根据所添加表面活性剂的种类不同，可将卵磷脂混合胶束大致分为两大类：磷脂/离子型表面活性剂混合胶束和磷脂/非离子型表面活性剂混合胶束［16］。

1.2.1 磷脂/离子型表面活性剂混合胶束 离子型表面混合胶束的内核因为分子垂直于胶束的定向排列，所以从集合因素看，靠近胶束C-H基团排列的并不紧密。因而，在胶束内核含有较多的渗透水。其外壳是由极性头离子、与极性头离子结合的反离子及水化层组成［27］。离子型表面活性剂混合胶束较非离子型而言研究的较多，并且其易受强电解质、酸碱的影响，毒性较大［28］。

1.2.2 磷脂/非离子型表面活性剂混合胶束 磷脂/非离子型表面活性剂形成的混合胶束是由胶团内核和胶团的外壳两部分组成。内核由碳氧链构成与液态烃相似，就C-H链而言，聚氧乙烯链更具有绕性，通过无规则的缠在一起可形成一层相当厚的聚氧乙烯“外壳”。胶束的外壳由柔顺的聚氧乙烯链及醚键原子相结合的水构成，无双电层结构，其厚度可超过内核的尺寸。岑桂秋［28］通过对同种离子型表面活性剂的研究发现，非离子表面活性剂的亲水基对混合溶液的活性影响较大，聚氧乙烯基混合溶液胶束化能力较葡糖苷基溶液要强。

2 纳米胶束的表征

2.1 纳米胶束的粒径及其影响因素

纳米胶束粒径的尺寸和分布是影响药物在体内进行靶向递送的关键因素，直接影响着纳米胶束的分散度、流体力学性质、动力学及热力学稳定性。其粒径的大小对于药物穿过血脑等屏障，避免网状内皮系统的摄取，以及载药量和缓控释放时间有很大的影响。

影响纳米胶束的粒径原因有很多，如不同前处理因素的影响。王鹏杰等［29］探讨了对酪蛋白胶束采用不同前处理方法对其粒径的影响，研究发现以牛乳超滤液和模拟牛乳超滤液作为脱脂稀释液，在4℃时计数率均小于5×103counts/s，但48 h后模拟牛乳超滤液和36 h后牛乳超滤液计数率均显著上升，并且底部有白色絮状物。另外，纳米胶束的粒径还与其载药量有关，通常粒径越大，载药量越大。胶束形成的自组装过程还会受到非两亲性药物的影响，从而使粒径变宽。当然，对胶束的修饰和嵌段聚合物胶束中疏水嵌段的含量都会影响胶束粒径的大小。

2.2 纳米胶束的粒径分布及形态观察

纳米胶束的粒径分布的表征通常使用Zeta PALS型激光动态光散射粒度仪，即采用动态光散射法（Dynamic light scattering，DLS）进行观察。胶束的形态一般通过透射电镜观察，且其形态往往受到温度、疏水链长度等因素的影响。目前常见的是球形胶束，已报道的还有柱状、泡状、片层状及复合胶束等。

2.3 纳米胶束的包封率和载药量

纳米胶束的包封率和载药量是评价纳米胶束的关键因素之一，胶束的载药量可直接关系到临床上药物所使用的剂量，一般以越高越好。如果载药量过低，为达到治疗效果，就需要增加给药剂量，但这可能会引起临床上毒副作用的增加等问题。包封率会影响药物在体内的释药规律，从而表现出制备工艺的优劣和制剂质量，药典中对包封率并没有硬性的规定，但过高的包封率会使载药量降低，从而会增加给药剂量。因此，为了更加全面的评价纳米胶束制剂的质量，在评价胶束、微囊、微球及脂质体质量时，还需要对其包封率和载药量进行检查［30］。程娟通过合成两亲性的嵌段共聚物PEG-b-P［CL-co-（HECL-g-PCL）］，并以消炎药物醋酸泼尼松为模型药物研究了胶束的载药性能。结果表明，胶束对药物的包封率和载药量随着聚合物疏水链段的增加而增加。因此，我们可以通过调节疏水链段的长度，来控制胶束的载药量和包封率［31］。

冯怡等［30］在确定麦冬皂苷肠溶微球包载率和载药量时，采用比色法测定了微球中麦冬总皂苷的含量，其中麦冬皂苷的载药量为（54.81±2.12）mg/g，包封率为（94.75±2.68）%。段青华［32］使用分光光度法在423 nm处测定姜黄素纳米混悬液上清中的吸光度值，最终测定了纳米粒中姜黄素的包封率约为94.75%和载药量为1.087 mg/g。

2.4 纳米胶束的稳定性检测

在胶束系统中，溶液开始大量形成胶束的浓度被称为临界胶束浓度（Critical micelle concentration，CMC），当聚合物浓度小于CMC值时，就不能形成胶束。纳米胶束通常被用来作为难溶药物的载体。因此，在稀释给药时，就需要考虑纳米胶束的动力学稳定性和热力学稳定性。Lee等［33］使用过膜法过滤由离子固定的聚合物纳米粒子（IFPN），然后通过高效液相色谱法检测IFPN-PTX中药物紫杉醇的含量，来评价纳米粒子的稳定性，最终证明其在血液中是高度稳定的。邵铖祎等［34］使用过膜法考察了紫杉醇和多西紫杉醇双药胶束稳定性，通过HPLC测定了纳米胶束中紫杉醇和多西紫杉醇含量，证明紫杉醇和多西紫杉醇单药胶束在9 h和1 h内稳定，当两种药物载药率都为25%时，双药胶束稳定性超过24 h。Ma等［35］使用透析法测定了多西紫杉醇在生理条件下是稳定的。段菁华［32］通过测定姜黄素聚氰基丙烯酸正丁酯放置6个月前后纳米微粒粒径以及Zeta电位的变化情况，发现姜黄素纳米粒变化不大，且姜黄素纳米粒水溶液没有明显的形态变化，这些结果说明了姜黄素纳米粒具有较好的稳定性。

3 纳米胶束药物的细胞毒性及其体内毒性的检测

3.1 纳米胶束药物的细胞毒性检测

近年来，作为药物的优良载体，纳米胶束受到了广泛的关注［36］。纳米胶束作为药物载体，除了能够延长半衰期、增溶药物和靶向性好等优势外，还必须具备较低的细胞毒性。目前，胶束递药系统的研究正在由常规药物传递系统（Drug delivery systems，DDS）向具有刺激响应特性的智能DDS转变。受益于对特定内部或外部刺激，如pH、氧化还原、酶和温度等所触发的响应，还可进一步增加药物的靶向功能、可控释放，有效减少药物的副作用/毒性［37-39］。Qiu等［40］以聚（乙二醇）-聚（2，4，6-三甲氧基亚苄基-季戊四醇碳酸酯）（PEG-PTMBPEC）二嵌段共聚物的新型cRGDyK肽为载体形成载有药物多柔比星（Doxorubicin，DOX）对pH敏感的纳米胶束系统，结果表明药物的释放与受体介导的内吞作用和酸性触发有关，并且这种胶束可以显著降低DOX的全身毒性，并在体内发挥优良的肿瘤杀伤活性。

陈晓娟等［41］使用MTT法检测羟基磷灰石纳米粒子（Nano-HAP）对人胃癌细胞增殖和侵袭的影响，结果显示Nano-HAP可明显抑制胃癌细胞的生长和增殖，且呈剂量-时间效应关系。Lee等［42］通过测定细胞内乳酸脱氢酶的释放，观察细胞的溶解程度，来评价噻二咗烷家族对HeLa细胞产生的细胞毒性，最终根据检测出噻二咗烷家族化合物中有4种化合物对HeLa细胞产生了中等的细胞毒性。熊建文等［43］以HL60作为研究对象，分别利用MTT法和CCK-8法检测细胞活性，通过比较发现CCK-8法要优于MTT法且其检测的OD值与活细胞数的线性相关度相对要好，是一种灵敏度较高、重复性好的细胞活性检测方法。陈冲等［44］使用台盼蓝拒染法、MTT法、CCK-8法检测As2O3对HL-60 的细胞毒性，结果显示CCK-8与MTT法均比台盼蓝拒染法灵敏。

3.2 纳米胶束药物在体内的毒性检测

纳米胶束药物要想经静脉途径给药，就必须考虑对用药局部产生的毒性（如刺激性和过敏性等）或对全身产生的毒性（如过敏性和溶血性等）。以便在临床应用时为临床解毒或解救措施提供参考，保障临床用药的安全、有效。刘瑶等［45］通过考察载药胶束的体外溶血行为，证实了相对于市售制剂Taxol 来说HECS-OA、HECS-ss-OA 偶联物及其载药胶束具有更好的溶血安全性。魏秀莉等［46］通过对雌性BALB/c小鼠的急性毒性研究，证实 M-Doxs可显著降低对动物的全身毒性，其原因可能是由于胶束可以缓慢释放药物，没有药物突释，从而避免重要脏器与高浓度的游离药物接触。想作为药物载体使用，这些方面的应用研究必不可少，所以这将是下一阶段的研究重点。当然，为了使其成为一种高效的药用载体，纳米胶束的性质，Zeta电位及药代动力学等还需要进行系统的研究。

4 纳米胶束药物的药代动力学检测

随着科技以及药物化学的发展，对药物的药代动力学性质的要求也在不断提高。纳米胶束药物是否有市场前景，不仅需要其药效强，毒副作用低，更需具备良好的药代动力学性质。Zhang等［47］通过药代动力学实验，证明了与Taxol相比含有紫杉醇的胶束系统循环时间较长且消除速率慢。此外，对体内的EMT6乳腺肿瘤细胞，与Taxol相比含有紫杉醇胶束显示出更大的肿瘤生长抑制效应。Tao等［48］

通过药代动力学实验得出载有PTX 的PF-TOS胶束体循环时间较长且消除速率放缓。体内组织分布研究表明，载有PTX PF-TOS胶束在脾脏和肝脏能更好的积累。综上所述，纳米胶束具有高效的装载效率以及稳定性，可有效提高疏水性化疗药物的递送效果。

5 展望

现今，实验室中所制备的各种纳米胶束载体，根据组成材料的不同主要分可为聚合物和卵磷脂纳米胶束两类。纳米胶束载体可以很好地解决当前药物对机体产生的溶血、过敏等毒副作用，并且纳米胶束所具备的靶向作用、增加难溶药物的溶解度以及其缓控释放能力具有提高药物的利用率和疗效，降低对正常细胞的毒副作用等优势。由于目前纳米胶束药物存在着提前释放和到达病灶时不能充分的释放药物等缺陷，使载药纳米胶束在临床应用上受到了限制。为此，研究者们正在尝试设计出各种可降解的具有刺激响应特性纳米胶束系统，目前分子合成方面已经有所突破，但是在动物实验及临床应用方面研究还很少见。刺激响应特性的纳米胶束要

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（责任编辑 狄艳红）

Study Advance on Polymer and Phosphatidylcholine Nano-micelles Drug Delivery System

LI Ya-zi1XU Shu-jing1，2
（1. Hebei Normal University，Life College of Science，Shijiazhuang 050016；2. Hebei Normal University，College of Tourism，Shijiazhuang 050016）

In clinical practice，the poorly water-soluble drugs will not only seriously affect the therapeutic effect，but also may cause a series of toxic side-effects，therefore，delivery system for a poorly water-soluble drug has become a research hotpot. Nano-micelles system is one of the most effective drug delivery systems，which mainly consists of the hydrophilic shell and hydrophobic core. Nano-micelles as a nano-size drug delivery system presents many unique advantages，such as can effectively avoid the early-release of drug in blood circulation，reduce toxic side-effects and improve targeting，further increase the utilization of poorly soluble drug by organisms，etc.，showing promising application prospect in drug delivery system for a poorly soluble drug. This review describes the category，constitute，characterization and its toxicity and pharmacokinetics detection application of polymer and phosphatidylcholine nano-micelles.

nano-micelle；drug delivery system；pharmacokinetic

10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2016-1084

2016-11-28

河北省自然科学基金项目（C2016205130）

李亚子，男，硕士研究生，研究方向：纳米药物；E-mail：lyz19920105@163.com

徐书景，女，硕士，副教授，研究方向：食品生物技术；E-mail：josyokei@163.com